Клиническая фармакология агонистов I-имидазолиновых рецепторов, расилез: показания, противопоказания, побочные эффекты, механизм действия

Агонисты I₁-имидазолиновых рецепторов

В клинической практике используются моксонидин и рилменидин, обладающие высокой антигипертензивной эффективностью, и хорошей переносимостью, по сравнению с альфа-метилдопом, клонидином, гуанабензом, гуанфацином.
Агонисты I₁-имидазолиновых рецепторов обладают рядом дополнительных полезных фармакологических эффектов, что делает их полезными при лечении гипертонии у больных, страдающих ожирением или сахарным диабетом 2 типа.

Фармакология ингибиторов ренина

Первым классообразующим препаратом группы прямых ингибиторов ренина является расилез (алискирен).
Показания: артериальная гипертензия.
Расилез можно применять как отдельно, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами, независимо от приема пищи.
Побочное действие:

• диарея;
• кожная сыпь;
• ангионевротический отек;
• незначительное повышение калия в сыворотке крови.

Противопоказания:

• тяжелые нарушения функции почек;
• нефротический синдром;
• реноваскулярная гипертензия;
• регулярный гемодиализ;
• нарушение функции печени тяжелой степени;
• возраст до 18 лет;
• беременность и грудное вскармливание;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Препарат с осторожностью назначают больным со стенозом почечных артерий (стенозом артерии единственной почки), сахарным диабетом, сниженным объемом циркулирующей крови, гипонатриемией, гиперкалиемией, после трансплантации почки.
В начале приема расилеза у больных со сниженным ОЦК или гипонатриемией возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед приемом препарата рекомендовано проведение коррекции нарушений водно-солевого баланса.

http://diabet-gipertonia.ru/farmakologiya/agp_agonisty_I.html

Блокаторы имидазолиновых рецепторов препараты

С. Ю. Штрыголь, докт. мед. наук, проф.
Национальный фармацевтический университет, г. Харьков
Препараты, ослабляющие центральные звенья симпатического контроля сердечно-сосудистой системы, занимают важное место в арсенале современных антигипертензивных средств [1, 4].
В течение многих лет основным гипотензивным препаратом центрального действия являлся ?2-адреномиметик клонидин (клофелин, гемитон, катапрессан). Однако он имеет много существенных недостатков, прежде всего депримирующее влияние на ЦНС ? вялость, сонливость, снижение внимания (что ограничивает профессиональную работоспособность), психическая депрессия, а также уменьшение мозгового кровотока [2, 3, 7]. Клофелин усиливает действие любых средств, угнетающих ЦНС, особенно алкоголя, резерпина, транквилизаторов, с которыми препарат несовместим. Часто вызывает сухость во рту, запоры, нарушает сексуальные функции. При длительном приеме задерживает в организме натрий и воду. Назначается 2-3 раза в день, что не всегда удобно. Кроме того, клофелин при быстром внутривенном введении может повышать АД из-за преобладания прямого возбуждающего действия на ?-адренорецепторы в сосудах над центральным действием препарата. Резкое прекращение приема, особенно без «прикрытия» другими гипотензивными средствами, приводит к развитию синдрома отмены: головной боли, тошноты, тахикардии, аритмий, гипертонического криза, коронарной ишемии.
Первоначально клонидин создавался как сосудосуживающий препарат, но прессорный эффект, как уже отмечалось, выявлялся только при внутривенном введении, а при приеме внутрь клонидин оказывал противоположное действие ? снижал АД. Возник вопрос о механизме гипотензивного эффекта препарата, и было установлено, что он обусловлен влиянием на продолговатый мозг, а именно на боковые ретикулярные ядра его ростральной и вентролатеральной областей. Однако вводимый непосредственно в эти ядра норадреналин, являющийся, как и клонидин, агонистом адренорецепторов, не вызывал гипотензию. Было предложено объяснение, согласно которому имеет значение избирательное возбуждение клонидином пресинаптических ?2-адренорецепторов, приводящее к уменьшению выделения норадреналина. Но и это объяснение не было исчерпывающим, поскольку разрушение норадренергических нейронов в продолговатом мозге не отменяло гипотензивный ответ на введение клонидина. Начало складываться впечатление, что ?2-адреномиметический механизм скорее отвечает за многочисленные побочные эффекты клонидина, рассмотренные выше, а гипотензивное действие, по-видимому, связано с влиянием на рецепторы другого типа.
К середине 1980-х гг. эти рецепторы, получившие название имидазолиновых, были идентифицированы американскими и французскими исследователями. Высказывалось мнение, что это лишь аллостерическая модификация ?2-адренорецепторов. Однако, в отличие от ?-адренорецепторов, имидазолиновые рецепторы, скорее всего, не связаны с G-белками, и к тому же у них обнаружены специфические эндогенные лиганды. Оказалось, что клонидин действительно стимулирует имидазолиновые рецепторы, но влияние на них выражено значительно меньше, чем на ?2-адренорецепторы [4].
Прежде чем перейти к рассмотрению современных гипотензивных средств, избирательно стимулирующих имидазолиновые рецепторы, необходимо обратить внимание еще на два препарата центрального действия. Первый из них ? близкий к клонидину, но менее известный ?2-адреномиметик гуанфацин (эстулик). Он отличается более длительным действием, назначается 1 раз в сутки; его нежелательные эффекты аналогичны таковым клонидина, но обычно выражены слабее. В частности, меньшее влияние гуанфацина на периферические ?2-адренорецепторы смягчает проявления синдрома отмены. Второй препарат, имеющий несколько иной механизм действия,? симпатолитик метилдофа (допегит, альдомет). Он превращается в ?-метилнорадреналин, который аналогично клонидину возбуждает ?2-адренорецепторы. Этому препарату также присущи серьезные недостатки. К их числу относятся кратковременность действия (поэтому метилдофа назначается 2-4 раза в день), нестойкость гипотензивного эффекта после отмены, ортостатическая гипотензия, отеки, сонливость, психическая депрессия, тошнота, повышение температуры тела, кожная сыпь, способность вызывать аутоиммунную гемолитическую анемию (необходим регулярный гематологический контроль!), гепатотоксичность (повышение активности трансаминаз, гипербилирубинемия), гиперпролактинемия с развитием гинекомастии, галактореи, сексуальных расстройств [1, 3, 4, 7].
В связи с рассмотренными обстоятельствами является актуальной задача совершенствования гипотензивных средств центрального действия на основе концепции имидазолиновых рецепторов [6]. Уже создано 4 селективных агониста этих рецепторов, выпускающихся под различными торговыми названиями. Основными препаратами данной группы являются моксонидин (физиотенз, цинт) и рилменидин (альбарел, тенаксум).
Локализация и функциональные особенности имидазолиновых рецепторов. Имидазолиновые рецепторы принято подразделять на два основных типа, получивших названия I 1 и I 2 . Их классификация, функциональные особенности и значение как мишеней фармакологической регуляции являются предметом интенсивных исследований [6].
I 1 -рецепторы локализованы в мембранах нейронов ствола головного мозга, клетках мозгового вещества надпочечников, почках, поджелудочной железе, тромбоцитах. Именно с преимущественным возбуждением рецепторов данного типа связано действие современных гипотензивных препаратов. Рецепторы типа I 2 обнаружены в нейронах коры больших полушарий, клетках почек, печени, тромбоцитах; их роль как возможного объекта фармакологического воздействия пока изучена меньше.
Одним из эндогенных лигандов имидазолиновых рецепторов, очевидно, является агмантин ? продукт декарбоксилирования аргинина. Однако поиски в этом направлении еще не завершены. Примечательно, что эндотелиальный релаксирующий фактор (NO) тоже образуется из аргинина.
Основной мишенью для действия гипотензивных средств являются центральные имидазолиновые рецепторы типа I 1 , расположенные в ростральном вентролатеральном отделе продолговатого мозга. Их активация ведет к снижению тонуса сосудодвигательного центра, уменьшению активности симпатических нервов, вследствие чего ослабляется выброс норадреналина из адренергических нейронов. В дополнение к данному механизму уменьшается выделение адреналина из надпочечников, где также имеются имидазолиновые I 1 -рецепторы. Результатом этих влияний является снижение тонуса резистивных сосудов, брадикардия, повышение электрической стабильности миокарда.
Кроме того, имидазолиновые рецепторы локализуются в почках, на мембранах митохондрий канальцевого эпителия. Их стимуляция (по мнению большинства исследователей, эти рецепторы принадлежат к типу I 1 ), приводящая к угнетению реабсорбции ионов натрия и диуретическому действию, также вовлечена в реализацию гипотензивного эффекта. Этому способствует и снижение продукции ренина, отчасти обусловленное уменьшением симпатических влияний.
Возбуждение I 1 -рецепторов в ?-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы вызывает усиленную секрецию инсулина в ответ на углеводную нагрузку и способствует гипогликемическому эффекту.

Фармакологическая характеристика и применение селективных агонистов I 1 — имидазолиновых рецепторов

Моксонидин (физиотенз, цинт)

Препарат, практически не влияя на ?-адренорецепторы, избирательно возбуждает имидазолиновые I 1 -рецепторы в продолговатом мозге. В результате тонус симпатической иннервации снижается, что приводит к уменьшению общего периферического сопротивления сосудов и в меньшей степени ? частоты и силы сердечных сокращений. Объем сердечного выброса почти не изменяется. Уменьшается потребность миокарда в кислороде. В эксперименте доказано кардиопротекторное действие моксонидина. Он эффективно и плавно понижает систолическое и диастолическое АД, уменьшает активность ренина и уровень ангиотензина-II, альдостерона и норадреналина в крови. Важное свойство моксонидина ? предотвращение развития и уменьшение уже существующей гипертрофии миокарда. Кроме того, у препарата имеется сопутствующее гипогликемическое действие, связанное с возбуждением панкреатических имидазолиновых рецепторов. Оно заключается в повышении поступления глюкозы в клетки, усилении синтеза гликогена. Установлено также гиполипидемическое действие моксинидина.
Моксонидин хорошо (около 90%) всасывается в желудочно-кишечном тракте. Выводится через почки в основном в неизмененном виде (в меньшей степени через печень), но даже при легкой и средней степени почечной недостаточности существенная кумуляция отсутствует. Гипотензивный эффект длится до 24 часов. Привыкание к моксонидину и развитие синдрома отмены не зарегистрированы.
Показания. Гипертоническая болезнь и симптоматическая артериальная гипертензия, особенно при сочетании с сахарным диабетом II типа и с ожирением (так называемый «метаболический синдром»). Купирование гипертонических кризов.
Особенности назначения. При плановом лечении начальная доза моксонидина составляет 0,2 мг 1 раз в сутки утром (внутрь во время или после еды). При недостаточном эффекте через 2 недели дозу увеличивают до 0,4 мг (утром) или по 0,2 мг утром и вечером. Высшая разовая доза 0,4 мг, суточная ? 0,6 мг. При нарушении выделительной функции почек разовая доза 0,2 мг, суточная (при делении на 2 приема) ? не более 0,4 мг. Препарат особенно быстро и полно всасывается и при приеме под язык, и моксонидин с успехом применяется сублингвально при гипертонических кризах (0,4 мг однократно в измельченном виде, самостоятельно или в сочетании с блокаторами кальциевых каналов, особенно с исрадипином). По данным А. Н. Никитиной [5], при этом уже примерно через 20 минут уменьшаются, а через 1 час исчезают головная боль и шум в голове, гиперемия лица; систолическое АД плавно снижается на 19-20%, диастолическое ? на 14-15%, ЧСС ? на 8-10%.
При лечении моксонидином необходимо регулярно контролировать АД.
Побочные эффекты. Редко препарат вызывает ортостатическую гипотензию, головокружение. Сухость во рту выражена незначительно, встречается только в 7-12% случаев. Изредка отмечается легкий седативный эффект.
Противопоказания. Синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада II-III степени, брадикардия (менее 50 уд./мин), недостаточность кровообращения IV степени, нестабильная стенокардия, тяжелая почечная недостаточность, болезнь Рейно, облитерирующий эндартериит, паркинсонизм, эпилепсия, психическая депрессия, глаукома, беременность и лактация, возраст до 16 лет (к настоящему времени не накоплен опыт применения препарата в детском и подростковом возрасте).
Взаимодействие с другими веществами. Усиливает действие других гипотензивных средств и может сочетаться с ними. В случае одновременного применения моксонидина и ?-адреноблокаторов рекомендуется первым отменять ?-адреноблокатор. Гораздо реже и меньше клофелина усиливает действие алкоголя, седативных и снотворных препаратов, но таких сочетаний в любом случае следует избегать. Хорошо сочетается с мочегонными средствами. Может усиливать действие гипогликемических препаратов.

Рилменидин (альбарел, тенаксум)

Препарат, являющийся производным оксазозина, отличается высокой избирательностью взаимодействия с имидазолиновыми I 1 -рецепторами как в головном мозге, так и на периферии, особенно в почках. Гемодинамическая структура гипотензивного эффекта связана в основном со снижением общего периферического сопротивления сосудов. Монотерапия рилменидином позволяет эффективно контролировать АД у 70% больных гипертензией. Гипотензивный эффект обычно достигается быстро, но плавно и поддерживается в течение суток на стабильном уровне благодаря высокой длительности действия, достигающей, как и у моксонидина, 24 часов.
По антигипертензивной эффективности препарат не уступает ?-адреноблокаторам, ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента, тиазидовым диуретикам, отличаясь при этом хорошей переносимостью и очень малой частотой побочных эффектов, требующей прекращения лечения не более чем в 1% случаев. Можно рекомендовать применение рилменидина при недостаточной эффективности перечисленных лекарственных препаратов. Необходимо подчеркнуть метаболическую нейтральность рилменидина ? отсутствие негативных изменений углеводного и липидного обмена, а также благоприятное влияние на функциональное состояние почек, в том числе уменьшение микроальбуминурии.
Препарат быстро и полностью всасывается при приеме внутрь, у него отсутствует эффект первого прохождения через печень. Метаболизируется рилменидин слабо, выводится преимущественно с мочой, и концентрация препарата в крови пациентов, получающих препарат более года, остается практически стабильной.
Показания. Артериальная гипертензия, в том числе у пациентов пожилого возраста, при сочетании с сахарным диабетом, при наличии почечной недостаточности, если клиренс креатинина составляет не менее 15 мл/мин.
Особенности назначения. В большинстве случаев препарат назначается в дозе 1 мг (1 таблетка) 1 раз в день перед едой. В случае недостаточного гипотензивного эффекта в течение 1 месяца терапии рилменидином рекомендуется увеличить суточную дозу до 2 таблеток (по одной утром и вечером). Лечение может продолжаться длительно, несколько месяцев. Отмену лучше производить постепенно.
Побочные эффекты. Изредка рилменидин может вызывать снижение настроения, астению, нарушения сна, сердцебиения, дискомфорт в области эпигастрия. В единичных случаях зарегистрированы запоры или диарея, кожная сыпь, зуд, похолодание конечностей. Сухость во рту для данного препарата практически не характерна.
Противопоказания. Тяжелая психическая депрессия, тяжелая почечная недостаточность, беременность и лактация. Особая осторожность требуется при назначении рилменидина больным, недавно перенесшим нарушение мозгового кровообращения или инфаркт миокарда.
Взаимодействие с другими веществами. Рилменидин несовместим с антидепрессантами различного механизма действия ? ингибиторами МАО и трициклическими (в последнем случае гипотензивное действие препарата ослабляется). Следует избегать сочетания с алкоголем.
В заключение необходимо отметить, что, как показывают представленные материалы, между отдельными селективными агонистами I 1 -имидазолиновых рецепторов, несмотря на сходство фармакодинамики, имеются и существенные различия. С учетом накопленного опыта применения данных препаратов более широкое внедрение их в клиническую практику является существенным резервом повышения эффективности и безопасности лечения артериальной гипертензии, особенно при сочетании ее с сахарным диабетом.

http://provisor.com.ua/archive/2003/N6/art_27.php

ШПОРЫ. Фармакология. / агонисты к имидазолиновым рецепторам

Агонисты имидазолиновых рецепторов
Имидазолиновые рецепторы локализуются как в ЦНС (в ядрах ретикулярной формации, ростральной вентролатеральной области продолговатого мозга) — подтип 1, так и на периферии (например, в почках, поджелудочной железе) — подтип 2. Последние найдены также на митохондриях. Описан еще один тип рецепторов, не относящихся ни к одному из упомянутых типов и локализующихся в симпатических нервных окончаниях. Их активация приводит к снижению выработки норадреналина.
Активация имидазолиновых рецепторов приводит к увеличению синтеза арахидоновой кислоты и ингибированию Na+/H+ ионообменных каналов. Активация центральных I1-рецепторов приводит к снижению АД и уменьшению частоты сердечных сокращений, вследствие центрального подавляющего воздействия на периферическую симпатическую нервную систему. Различия в терапевтическом и гемодинамическом эффекте лекарств центрального действия обусловлено неодинаковой аффинностью к разным типам рецепторов. Препарат центрального действия первого поколения клонидин обладает сродством к двум типам рецепторов — центральным а-адеронорецепторам и имидазолиновым рецепторам. Его гипотензивный эффект в большей степени связан со стимуляцией имидазолиновых рецепторов, в то время как основные побочные эффекты опосредуются кортикальными a1-адренорецепторами.
Рилменидин и моксонидин обладают высокой селективностью в отношении I1-рецепторов. Их аффинность к I1-рецепторам более чем в 100 раз превосходит сродство к а2-адренорецепторам. Для обоих лекарств характерен выраженный гипотензивный эффект, иногда сопровождающийся незначительным седативным действием. Гипотензивное действие агонистов имидазолиновых рецепторов и вызываемое ими снижение периферического сосудистого сопротивления связаны с их выраженной периферической симпатолитической активностью. При этом стимуляция I1-рецепторов вызывает лишь незначительное уменьшение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Показано, что брадикардия при применении клонидина в большей степени связана со стимуляцией а-адренорецепторов.
Рилменидин (1-2 мг/сут однократно, Биодоступность 100% Связывание с белками плазмы 10% Т_ — около 8 ч, Основной путь элиминации — через почки в неизменном виде, Начало действия — через 1 -1,5 ч, Максимум — 2-5 ч Продолжительность — 24 ч, Нет синдрома отмены и ортостатической гипотонии)
Моксонидин (0,2-0,4 мг/сут однократно, Биодоступность 90% Связывание с белками плазмы — 8%, T — 2-3 ч, Основной путь элиминации почечная экскреция, Начало действия — 0,5 ч Максимум действия — 2-5 ч Продолжительность — 24 ч, Отсутствие толерантности при длительном применении Отсутствие синдрома отмены
Оба агониста I1-рецепторов обладают сходными фармакокинетическими характеристиками. Следует отметить, что несмотря на относительно короткий период полувыведения, гипотензивный эффект препаратов при однократном приеме сохраняется в течение суток. Максимальное снижение диастолического АД на пике концентрации составляло 30,9 мм. рт. ст. Однократный прием моксонидина, по данным суточного мониторирования АД, обеспечивая длительный гипотензивный эффект, не изменяет циркадный ритм АД [14]. Длительность терапевтического действия имидазолиновых агонистов связывают с их накоплением в ядрах головного мозга.
Побочные эффекты, переносимость
Наиболее частыми побочными эффектами рилменидина являются сухость во рту (4,9%), астения (4,1%), бессонница (4,5%) . Их выраженность зависит от дозы препарата и уменьшается при длительной терапии. При применении моксонидина чаще всего отмечалась сухость во рту (у 12,9% пациентов). Однако в целом многочисленные регистрационные и постмаркетинговые исследования свидетельствуют об очень хорошей переносимости моксонидина — он вызывал сухость во рту и седативный эффект менее чем у 10% больных, что значительно реже, чем при применении других антигипертензивных препаратов центрального действия. Помимо сухости во рту и седативного действия, при применении моксонидина наблюдались бессонница (5-8%) и головная боль (6%). Наибольшей частота побочных эффектов была у больных старших возрастных групп.

http://studfiles.net/preview/1565043/

Фармакологическая группа — Агонисты I₁-имидазолиновых рецепторов

Генерация имидазолиновых рецепторов представлена двумя подтипами: I₁-имидазолиновые и I₂-имидазолиновые рецепторы. Центральные I₁-имидазолиновые рецепторы расположены в ростральном вентролатеральном отделе продолговатого мозга, отвечающем за тонический и рефлекторный контроль над симпатической нервной системой. Периферические I₁— и I₂-имидазолиновые рецепторы найдены на мембранах эпителиальных клеток почечных канальцев и хромаффинных клеток надпочечников, в окончаниях симпатических нервов, поджелудочной железе, жировой ткани, плаценте. Есть основания предполагать, что имидазолиновые рецепторы относятся к семейству нейроцитокиновых рецепторов. Эндогенным лигандом имидазолиновых рецепторов является декарбоксилированный аргинин — агмантин. К агонистам I₁-имидазолиновых рецепторов относятся моксонидин и рилменидин.
Возбуждение I₁-имидазолиновых рецепторов в вентролатеральном отделе продолговатого мозга приводит к подавлению активности симпатических преганглионарных нейронов промежуточной зоны спинного мозга, что сопровождается угнетением активности симпатической нервной системы с уменьшением высвобождения катехоламинов из окончаний симпатических нейронов, уменьшением симпатической импульсации к сосудам и сердцу. Проявляется это снижением тонуса резистивных сосудов, снижением АД и ОПСС, умеренным уменьшением ЧСС, уменьшением выделения адреналина из мозгового вещества надпочечников, улучшением электрической стабильности миокарда, уменьшением агрегации тромбоцитов. Отчасти антигипертензивное действие моксонидина и рилменидина связано также со стимуляцией ?₂-адренергических рецепторов на мембранах нейронов в ядрах солитарного тракта. При длительном применении уменьшаются конечный систолический и диастолический объемы левого желудочка, легочное сосудистое сопротивление, гипертрофия левого желудочка. Не нарушают физиологической реакции, проявляющейся изменением ЧСС в ответ на физическую нагрузку. В терапевтических дозах практически не влияют на сократимость миокарда, сердечный выброс, сердечные электрофизиологические индексы, почечный кровоток, характеристики клубочковой фильтрации и объем фильтрационной фракции.
Активация периферических I₁-имидазолиновых рецепторов приводит в адреномедуллярных клетках надпочечников к уменьшению выделения адреналина из мозгового слоя, в почках — к уменьшению выделения ренина, снижению концентрации альдостерона и ангиотензина II, к уменьшению реабсорбции натрия и воды, в окончаниях симпатических нервов — к ингибированию высвобождения норадреналина в синаптическую щель.
Через центральные I₁-имидазолиновые и через периферические I₁— и I₂-имидазолиновые рецепторы опосредуются также следующие эффекты: увеличение глюкозозависимого высвобождения инсулина и переноса глюкозы внутрь клеток, и, как следствие, снижение гипергликемии, улучшение энергетического обеспечения тканей за счет усиления аэробного окисления глюкозы и увеличения синтеза гликогена, уменьшение продукции лактата, повышение чувствительности к глюкозе тканей мозга, усиление липолиза, повышение чувствительности к понижению АД и гипоксии/гиперкапнии каротидных клубочков. В почках замедляется развитие гломерулосклероза, тубулярной атрофии, кортикального интерстициального фиброза и клеточной инфильтрации в коре почек. Агонисты I₁-имидазолиновых рецепторов практически не влияют на бронхиальное сопротивление у больных с АГ и сопутствующей бронхиальной астмой. Агмантин осуществляет и вазодилатирующее действие, оказывая опосредованное триггерное воздействие на фермент, катализирующий образование эндотелиального релаксирующего фактора.
У пациентов молодого возраста, страдающих артериальной гипертензией, нормализуют абсолютные цифры АД, причем при стабильном гипертензионном синдроме существенно снижается суточная вариабельность АД и увеличивается степень его ночного снижения. При артериальной гипертензии I–II степени у пожилых больных обеспечивается оптимальное снижение АД в дневное и ночное время, наблюдается обратное развитие гипертрофии левого желудочка, уменьшается патогенное влияние АГ на функционирование префронтальных структур мозга, что проявляется в улучшении памяти и параметров мышления. У больных сахарным диабетом наблюдается улучшение микроциркуляции: увеличение скорости кровотока, уменьшение числа интраваскулярных агрегатов, снижение инсулинрезистентности тканей и уровня гликемии.
Моксонидин и рилменидин быстро и практически полностью абсорбируются в ЖКТ. Связываются с белками плазмы приблизительно на 8%, метаболизируются в незначительной степени с образованием метаболитов с низкой специфической активностью. Основной путь выведения – через почки в неизмененном виде. На фоне нарушения функции почек выведение замедляется и коррелирует с величиной клиренса креатинина (при почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования). При недостаточности функции печени удлиняется Т_1/2.
Гипотензивный эффект не ослабевает при длительном применении, а внезапная отмена не сопровождается развитием рикошетной гипертензии.
Взаимно усиливают эффект других гипотензивных препаратов (вазодилататоров, мочегонных) и депримирующих средств (алкоголь, транквилизаторы, барбитураты, нейролептики), трициклические антидепрессанты ослабляют гипотензивный эффект. Не рекомендуется одновременное применение с ингибиторами МАО.
Терапия агонистами I₁-имидазолиновых рецепторов сопровождается развитием ряда побочных эффектов: сонливость или бессонница, астения, головная боль, головокружение, слабость при физических нагрузках, чувство страха, депрессия, судороги, сердцебиение, похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия, приливы, сухость во рту, боль в эпигастрии, диарея, тошнота, запор, периферические отеки, расстройства половой функции, кожные высыпания, зуд.
Наиболее часто встречается сухость во рту, которая носит легкий и умеренный характер, дозозависима, появляется через 2–3 ч после приема препарата, уменьшается или проходит в процессе лечения. Головная боль, головокружение, нарушение сна носят, как правило, легкий характер и проходят в течение 2–3 нед терапии, не требуя коррекции дозы или отмены препарата.
Основными противопоказаниями для назначения агонистов I₁-имидазолиновых рецепторов являются: гиперчувствительность, синдром слабости синусного узла, нарушение синоатриальной и AV проводимости II–III степени, брадикардия менее 50 ударов в мин, тяжелые нарушения ритма сердца, сердечная недостаточность (IV функциональный класс по NYHA), нестабильная стенокардия, выраженные нарушения функции печени и почек, нарушения периферического кровообращения (облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей с синдромом перемежающейся хромоты, болезнь Рейно), болезнь Паркинсона, депрессивные состояния, эпилепсия, глаукома, беременность, кормление грудью (на время лечения следует прекратить прием препаратов, т.к. они проникают в грудное молоко), подростковый и детский возраст (отсутствует достаточный клинический опыт).
Во время лечения исключается употребление алкоголя. Не рекомендуется (особенно в начале лечения) работа с механизмами, требующая повышенного внимания и быстрых физических и психических реакций.
Агонисты имидазолиновых рецепторов являются новым эффективным классом антигипертензивных веществ, применение которых не сопровождается развитием толерантности и синдрома отмены. Положительное влияние на метаболические процессы, кардио- и нефропротективные эффекты, отсутствие влияния на бронхиальную проводимость позволяют рекомендовать их как препараты «первого ряда» у больных с артериальной гипертензией I–II стадии, в т.ч. у людей пожилого возраста и с сопутствующей патологией, в первую очередь, пациентам с нарушением толерантности к глюкозе и с сахарным диабетом. Способность этих препаратов угнетать тонус симпатической нервной системы обусловливает целесообразность их применения при длительной симпатической гиперактивности, включая метаболический синдром и артериальную гипертензию в климактерическом периоде.

http://www.rlsnet.ru/fg_index_id_344.htm

Агонисты имидазолиновых рецепторов: классификация, механизм действия и список препаратов

В статье будет представлена характеристика агонистов имидазолиновых рецепторов.
Лекарственные средства, которые ослабляют центральные части симпатического контроля системы сердца и сосудов, занимают значимое место среди современных антигипертензивных препаратов.
В настоящее время актуальным является вопрос улучшения гипотензивных медикаментов центрального действия, основанный на концепции рецепторов имидазолинового типа. Уже произведено четыре селективных агониста имидазолиновых рецепторов. Препараты выпускаются под разными торговыми наименованиями. Главные средства этой группы – моксонидин («Цинт», «Физиотенз») и рилменидин («Тенаксум», «Альбарел»). Это самые популярные медикаменты, которые входят в список агонистов имидазолиновых рецепторов.

Функциональная специфика и локализация рецепторов

Рецепторы имидазолиновые принято делить на две основные группы, называющиеся I1 и I2.
Классификация, их значение и функциональные особенности составляют основу множества научных исследований.
I1-рецепторы размещаются в нейронных мембранах ствола головного мозга, почках, клетках вещества мозга надпочечников, тромбоцитах и поджелудочной железе. Как раз-таки с преимущественным рецепторным возбуждением такого типа связывается влияние современных гипотензивных средств. Рецепторы I2 типа локализуются в нейронах коры больших полушарий, тромбоцитах, клетках печени и почек. Их значение как предполагаемого объекта фармакологического влияния пока исследовано в меньшей степени.
Рассмотрим механизм действия агонистов имидазолиновых рецепторов.

Механизм действия

Главная мишень для гипотензивных препаратов – это имидазолиновые центральные рецепторы I1 типа, которые располагаются на вентролатеральном ростральном участке продолговатого мозга. Активация их приводит к уменьшению тонуса двигательного центра сосудов, снижению активности симпатических нервов, из-за чего происходит ослабление выброса из адренергических нейронов норадреналина. Дополнением к этому механизму выступает уменьшение производства надпочечниками адреналина, в которых также есть имидазолиновые рецепторы I1. Результатом такого воздействия становится уменьшение тонуса резистивных сосудов, усиление электрической стабильности миокарда и брадикардия.

Помимо прочего, имидазолиновые рецепторы размещаются на мембранах митохондрий эпителия канальцев и в почках.
Стимуляция их (большинство исследователей считает, что данные рецепторы относятся к I1 типу), которая приводит к подавлению реабсорбции натрия ионов и диуретическому влиянию, тоже вовлекается в активацию гипотензивного эффекта. Способствует этому и уменьшение производства ренина, которое обусловлено отчасти снижением симпатических влияний.
При возбуждении в в клетках ?-островков Лангерганса железы поджелудочной I1-рецепторов вызывает повышенную секрецию инсулина, отвечающую на углеводную нагрузку и вызывающую гипогликемическое воздействие.
Рассмотрим наиболее эффективные агонисты имидазолиновых рецепторов.

Моксонидин («Цинт», «Физиотенз»)

Лекарственное средство почти не воздействует на ?-адренорецепторы и выборочно возбуждает I1 имидазолиновые рецепторы продолговатого мозга. Тонус иннервации симпатической в результате уменьшается, из-за чего снижается общее периферическое сосудистое сопротивление и в меньшей мере – сила и частота сокращений сердца. Объем выброса сердца практически неизменен. Снижается потребность в кислороде у миокарда. Экспериментально доказано такое действие моксонидина, как кардиопротекторное. Он плавно и эффективно снижает диастолическое и систолическое давление, уменьшает степень ангиотензина-II, норадреналина и альдостерона в крови, активность ренина. Важная черта моксонидина – это предотвращение развития и снижение существующей уже у пациента гипертрофии миокарда.

Помимо прочего, препарат обладает сопутствующим действием гипогликемическим, обусловленным возбуждением имидазолиновых панкреатических рецепторов. Заключается оно в повышении доставки глюкозы в клетки, более сильном синтезе гликогена. Также установлено гиполипидемическое влияние моксинидина.
Последний отлично всасывается в тракте желудка и кишечника (примерно 90%). Через почки выводится преимущественно в неизмененной форме (через печень в меньшей степени), однако отсутствует существенная кумуляция даже при средней и легкой степени недостаточности почек. Гипотензивный эффект этого агониста имидазолиновых рецепторов продолжается около суток. Не регистрируются привыкание к моксонидину и возникновение синдрома отмены.

Показания данного средства

Симптоматическая артериальная гипертензия и гипертоническое заболевание, в особенности при сочетании со вторым типом сахарного диабета и ожирением («метаболический синдром»), а также подавление гипертонических кризов.
Каковы показания у агониста имидазолиновых рецепторов? Если лечение плановое, начальное количество моксонидина равно 0,2 мг утром раз в сутки (внутрь после или во время приема пищи). При недостаточной эффективности через две недели дозировка увеличивается до 0,4 мг по утрам либо по 0,2 мг вечером и утром. Максимальное разовое количество – 0,4 мг, за сутки – 0,6 мг. Если нарушена выделительная почечная функция, разовая дозировка – 0,2 мг, за сутки (если делить на два приема) – максимум 0,4 мг. Лекарство особенно полно и быстро всасывается также при приеме его под язык, успешно моксонидин используется при гипертонических кризах сублингвально (однократно 0,4 мг в измельченном виде), в соединении с блокаторами каналов кальция или самостоятельно, в особенности с исрадипином.

Данные Никитиной А.Н. свидетельствуют о том, что при этом через 20 минут происходит уменьшение, а через час – исчезновение шума в голове и головной боли, гиперемии лица. Давление систолическое постепенно снижается примерно на 19-20%, на 14-15 – диастолическое, на 8-10 – ЧСС.
При терапии моксонидином нужно постоянно осуществлять контроль давления.

Побочные симптомы

Этот агонист имидазолиновых рецепторов редко вызывает головокружение, ортостатическую гипотензию. Сухость в полости рта незначительная, бывает только у 7-12 % пациентов. В редких случаях отмечается небольшое седативное влияние.

Противопоказания

Атриовентрикулярная блокада второй-третьей степени, синдром слабости синусового узла, брадикардия (ниже 50 ударов в минуту), четвертая степень недостаточности кровообращения, тяжелая недостаточность почек, нестабильная стенокардия, болезнь Рейно, возрастная категория до 16-ти лет (в настоящее время отсутствует опыт использования препарата для лечения подростков и детей), облитерирующий эндартериит, лактация, паркинсонизм, беременность, эпилепсия, глаукома и психическая депрессия.
Как данный селективный агонист центральных имидазолиновых рецепторов взаимодействует с другими средствами?

Взаимодействие с прочими веществами

Повышает влияние прочих гипотензивных препаратов и может с ними сочетаться. При одновременном приеме ?-адреноблокаторов и моксонидина желательно отменять первым адреноблокатор. Реже клофелина способствует усилению действия спиртных напитков, снотворных и седативных препаратов, однако лучше избегать таких сочетаний. Отлично сочетается со средствами мочегонными. Может повысить влияние гипогликемических лекарств.
Ниже описан еще один агонист имидазолиновых I1-рецепторов.

Рилменидин («Тенаксум», «Альбарел»)

Средство, представляющее производное оксазозина, обладает повышенной избирательностью взаимного действия с имидазолиновыми I1-рецепторами и в мозге, и на периферии. Гемодинамическое строение гипотензивного эффекта в основном связано с уменьшением периферического сосудистого сопротивления в целом. Монолечение рилменидином дает возможность эффективного контроля давления у 70% пациентов с гипертензией. Обычно гипотензивный эффект достигается быстро и плавно, поддерживается стабильно в течение суток благодаря длительности, достигающей суток.
Агонист имидазолиновых рецепторов по антигипертензивному эффекту не хуже тиазидовых диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, ?-адреноблокаторов, при этом отличаясь отличной переносимостью и небольшим количеством побочных эффектов. Рекомендуется использование при недостаточной эффективности указанных выше средств. Нужно сказать о метаболической нейтральности рилменидина – благоприятное воздействие на функциональное почечное состояние, снижение микроальбуминарии, отсутствие отрицательных изменений обмена липидов и углеводов.
Полностью и быстро всасывается при употреблении внутрь, нет эффекта первого прохождения препарата через печень. Рилменидин метаболизируется слабо, преимущественно выводится с мочой, его концентрация у пациентов, пользующихся препаратом дольше года, почти стабильна.

В каких случаях показан?

Гипертензия артериальная, включая пожилых пациентов, при почечной недостаточности, сахарном диабете, креатининовом клиренсе как минимум 15 мл в минуту.
Препарат чаще назначается по одной таблетке (1 мг) раз в день перед приемом пищи. Если гипотензивный эффект недостаточен в течение месяца лечения, желательно увеличить дозировку до двух таблеток в сутки (утром и вечером). Терапия может быть длительной, до нескольких месяцев. При этом отмена должна быть постепенной.
Редко из-за рилменидина снижается настроение, нарушается сон и сердцебиение, появляются дискомфорт эпигастрия и астения. В единичных ситуациях регистрируются диарея или запоры, зуд, сыпь на коже, похолодание ног и рук. Сухость во рту практически не отмечается.

Противопоказания к использованию рилменидина

Беременность, тяжелая недостаточность почек, лактация, тяжелая депрессия. Особая осторожность должна быть при назначении препарата пациентам, которые недавно перенесли инфаркт миокарда или нарушение кровообращения мозга.

Взаимодействие с прочими веществами

Невозможно совмещение рилменидина с антидепрессантами, имеющими разный механизм влияния, — трициклические и ингибиторы МАО (в первом случае ослабляется гипотензивное действие). Нужно избегать сочетания препарата со спиртными напитками.

В заключение нужно сказать, что между разными селективными агонистами имидазолиновых рецепторов I1, несмотря на подобие фармакодинамики, есть значительные отличия. Учитывая опыт использования данных лекарственных средств, более широкое их внедрение в практику – это значительный резерв усиления безопасности и эффективности терапии артериальной гипертензии, в особенности при сопровождении ее сахарным диабетом.
Мы рассмотрели, как работают препараты-агонисты имидазолиновых рецепторов.

http://fb.ru/article/400980/agonistyi-imidazolinovyih-retseptorov-klassifikatsiya-mehanizm-deystviya-i-spisok-preparatov

Агонисты имидазолиновых рецепторов (АИР).

Механизмы действияагонистов имидазолиновых рецепторов
Основные механизмы действия АИР включают:
1. Активация центральных I₁-рецепторов приводит к снижению АД и уменьшению частоты сердечных сокращений, вследствие центрального подавляющего воздействия на периферическую симпатическую нервную систему. Таким образом, агонисты a₂-адренергических рецепторов и агонисты имидазолиновых рецепторов, действуя на разные участки продолговатого мозга, вызывают в общем одинаковые сердечно-сосудистые эффекты, связанные с ослаблением гиперактивности САС и повышением тонуса блуждающего нерва.
Рилменидин и моксонидин обладают высокой селективностью в отношении I₁-рецепторов. Их аффинность к I₁-рецепторам более чем в 100 раз превосходит сродство к а2-адренорецепторам. Для обоих лекарств характерен выраженный гипотензивный эффект, иногда сопровождающийся незначительным седативным действием. Гипотензивное действие агонистов имидазолиновых рецепторов и вызываемое ими снижение ОПСС связаны с их выраженной периферической симпатолитической активностью. При этом стимуляция I₁-рецепторов вызывает лишь незначительное уменьшение ЧСС. Показано, что брадикардия при применении клонидина в большей степени связана со стимуляцией а-адренорецепторов.
2. Уменьшение концентрации циркулирующих катехоламинов вследствие торможения высвобождения катехоламинов из хромафинных клеток.
3. Стимуляция I₂ — имидазолиновых рецепторов в тканях почек приводит к уменьшению потребления соли и увеличению суточного диуреза.
4. Снижение уровня микроальбуминурии.
5. Увеличение секреции инсулина поджелудочной железе в ответ на нагрузку глюкозой, что приводит к ослаблению инсулинорезистентности и улучшению толерантности к глюкозе.
5. Усиление липолиза в адипоцитах, снижение плазменных уровней триглицеридов и холестерина.
6. Улучшение структуры и функции сердца.
7. Снижение тонуса гладких мышц трахеи и бронхов за счет стимуляции имидазолиновых рецепторов в гладких мышцах трахеи и бронхов.
8. Нормализующее воздействие на систему эндотелиального гемостаза.
Фармакокинетика агонистов имидазолиновых рецепторов
Оба агониста I₁-рецепторов обладают сходными фармакокинетическими характеристиками (табл. 5). Следует отметить, что несмотря на относительно короткий период полувыведения, гипотензивный эффект препаратов при однократном приеме сохраняется в течение суток. Длительность терапевтического действия имидазолиновых агонистов связывают с их накоплением в ядрах головного мозга.
Таблица. 5. Фармакокинетика препаратов из группы АИР
Основным путем элиминации препаратов является почечная экскреция, поэтому рекомендуется соответствующая коррекция их дозы при назначении пациентам с нарушенной функцией почек.
Дозирование агонистов имидазолиновых рецепторов (таблица 6)
Их выраженность зависит от дозы препарата и уменьшается при длительной терапии. Оба агониста имидазолиновых рецепторов, по-видимому, не вызывают \»рикошетной\» АГ при отмене, что может быть связано с высокой селективностью этих препаратов в отношении имидзолиновых рецепторов.
Противопоказания к назначению моксонидина и рилменидина
§ выраженная психическая депрессия;
§ синусовая брадикардия (ЧСС менее 50 в 1 мин.);
§ синдром слабости синусового узла;
§ атриовентрикулярная блокада II–III степени;
§ тяжелые заболевания печени;
§ хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин);
§ беременность, грудное вскармливание.
Не обнаружено фармакокинетических взаимодействий моксонидина и рилменидина с антигипертензивными препаратами других групп, дигоксином, антикоагулянтами, анальгетиками и гиполипидемическими препаратами.
2.3. Блокаторы периферических ?-адренорецепторов.
Классификация блокаторов ?-адренорецепторов
Блокаторы ?-адренорецепторов подразделяются на две основные группы: неселективные и селективные.
Неселективные блокаторы ?-адренорецепторов блокируют преимущественно ?₁-рецепторы и лишь частично ?₂-рецепторы. К этой группе относятся: фентоламин, тропафен, феноксибензамин. Применение препаратов этой группы ограничено достаточно редкими клиническими ситуациями, а именно: фентоламин, обладающий очень кратковременным и сильным гипотензивным действием, можно применять при гипертоническом кризе, обусловленном феохромоцитомой. Два других препарата в настоящее время практически не применяют.
Селективные блокаторы ?₁-адренорецепторов избирательно действуют на постсинаптические ?₁-рецепторы и «закрывают» их от контакта с медиаторами в симпатической нервной системе (норадреналин) или адреномиметиками, циркулирующими в крови (адреналин, допамин). К этой группе относятся празозин, теразозин и доксазозин. Альфузозин и тамсулозин блокируют преимущественно ?_1А-адренорецепторы, расположенные в гладкой мускулатуре предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры.
Механизмы действия блокаторов ?₁-адренорецепторов
Механизмы действия и эффекты препаратов этой группы становятся более понятными при рассмотрении эффектов стимуляции ?₁-рецепторов и их локализации в органах или тканях (табл. 7).
Таблица 7. Преимущественная локализация ?₁-адренергических рецепторов и эффекты, связанные с их стимуляцией
Блокада ?₁-адренорецепторов, «снимая» эффекты стимуляции, вызывает множество разнообразных эффектов:
1. Гипотензивный эффект за счет вазодилатации.
2. Метаболические эффекты:
§ улучшение липидного состава крови (снижение уровней ЛПНП и ТГ, повышение ЛПВП);
§ повышение чувствительности тканей к инсулину.
3. Торможение агрегации тромбоцитов, индуцированной адреналином, коллагеном и аденозиндифосфатом.
4. Снижение тонуса гладких мышц простаты, ее капсулы, проксимальной части уретры и основания мочевого пузыря, что в свою очередь приводит к уменьшению сопротивления и давления в уретре, сопротивления выносящего отдела мочевого пузыря и клинических симптомов, связанных с доброкачественной гиперплазией простаты.
5. Улучшение половой функции при расстройствах эрекции.
6. Обратное развитие ГЛЖ.
Фармакокинетика блокаторов ?₁-адренорецепторов
Таблица 8.Фармакокинетические свойства блокаторов ?₁-адренорецепторов
Побочные действия блокаторов ?₁-адренорецепторов
§ ортостатическая гипотония (принимать перед сном);
§ задержка жидкости, появление утомляемости;
§ желудочно-кишечный расстройства (тошнота, рвота, диарея, холестаз);
§ геморрагический синдром (тромбоцитопения, геморрагическая пурпура, носовые кровотечения);
§ осложнения со стороны ЦНС (головная боль, сонливость, расстройства зрения, тремор).
Противопоказания для назначения блокаторов ?₁-адренорецепторов
§ тяжелая сердечная недостаточность.
Таблица 9.Рекомендуемые дозы блокаторов ?₁-адренорецепторов
Взаимодействие ?₁-адреноблокаторов с другими препаратами (табл. 10).
2.4. Блокаторы ?-адренорецепторов.
?-Адренергические антагонисты, или БАБ, — класс лекарственных препаратов, селективно связывающихся с ?-адренорецепторами и обладающих свойством конкурентного обратимого антагонизма в отношении эффектов ?-адренергической стимуляции в различных органах и тканях.
БАБ подразделяют на четыре подгруппы:
1) селективные и неселективные;
2) обладающие внутренней симпатомиметической активностью (ВСА) или не обладающие таковой;
3) имеющие периферическое вазодилатирующее действие и не имеющие такового;
4) липофильные, гидрофильные и амфофильные.
К селективным БАБ относят препараты, блокирующие преимущественно ?-1-адренорецепторы, к неселективным относят те БАБ, которые связываются с обоими подвидами ?-адренорецепторов – ?1 и ?2. Классификация относительна, так как в тканях при преобладании одного имеются оба типа рецепторов.
В таблице 11 приводятся эффекты, опосредуемые при стимуляции ?-рецепторов, расположенных в различных органах и тканях. Это дает возможность лучше представить себе результаты их связывания с БАБ, приводящего к невозможности проявить свое действие.
Влияние на ?2-адренорецепторы обусловливает значительную часть побочных действий и ограничений к применению БАБ, в частности, бронхоспазм, сужение периферических сосудов и увеличение общего периферического сопротивления. Неселективные БАБ предпочтительны при лечении эссенциального тремора, мигрени, портальной гипертензии.
Таблица 11. Эффекты стимуляции ? -адренорецепторов
Высказывается мнение, что антигипертензивное действие селективных БАБ несколько выше, чем неселективных. Однако по мере увеличения дозировки селективность уменьшается.
Некоторые БАБ обладают парадоксальным свойством оказывать слабое агонистическое влияние на ?-адренорецепторы, могут их стимулировать и блокировать одновременно. Такие БАБ относят к препаратам с внутренней симпатомиметической активностью (ВСА). Эти лекарственные средства в меньшей степени замедляют частоту сердечных сокращений, снижают сердечный выброс, влияют на общее периферическое сопротивление. Ранее считалось, что применение препаратов с ВСА позволяет, хотя и не значительно, расширить сферу применения БАБ при сердечной недостаточности, брадикардии, бронхиальной астме. Однако в последствии выяснилось, что кардиопротективный эффект и способность предотвращать внезапную сердечную смерть зависит от выраженности бета-блокирующего действия. Следовательно, целесообразность применения этой группы БАБ не доказана.
Наличие у некоторых БАБ свойства вызывать периферическую вазодилатацию связывают либо с дополнительной блокадой ?1-адренорецепторов (карведилол и лабеталол), либо со стимуляцией ?2-адренорецепторов (целипролол), либо выработкой эндогенного релаксирующего фактора – оксида азота (небиволол).
Таблица 12. Классификация бета-блокаторов в зависимости от селективности, наличия ВСА и вазодилатирующих свойств
Примечание: * — БАБ с вазодилатирующими свойствами
Важное значение в клинической практике имеет растворимость БАБ в жирах и воде. Все БАБ можно разделить на гидрофильные, липофильные и амфофильные (табл. 13.)
Таблица 13. Классификация бета-блокаторов по липофильности
Липофильные БАБ быстро и полностью абсорбируются из ЖКТ и метаболизируются в кишечной стенке и печени (эффект первого прохождения). Следовательно, при приеме их внутрь биодоступность низкая (10 – 30%). Эти лекарства могут аккумулироваться у пациентов со сниженным печеночным кровотоком (т.е. у пожилых, при застойной сердечной недостаточности, циррозе печени) и вступать в отрицательное взаимодействие с рядом препаратов. Липофильные лекарства легко проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и оказывают более мощное влияние на центральную вегетативную регуляцию с одной стороны и могут способствовать развитию депрессии с другой.
Гидрофильные препараты абсорбируются не полностью их ЖКТ, выделяются почками в неизменном виде. Они имеют более длительный период полувыведения и не взаимодействуют с другими метаболизируемыми в печени лекарствами. Гидрофильные БАБ практически не проникают через ГЭБ. Элиминация замедляется, когда снижается скорость клубочковой фильтрации, то есть у пожилых, при ХПН.
Амфофильные БАБ обладают более широкими возможностями для использования, поскольку их можно применять у лиц с умеренной как печеночной, так и почечной недостаточностью. Препараты имеют низкий эффект первого прохождения, проникают в ЦНС и выводятся в равной степени печенью и почками.
Механизмы действия ss-адреноблокаторов
Фармакологические эффекты БАБ можно подразделить на обусловленные блокадой ? -адренорецепторов и не связанные с блокадой этих рецепторов.
Блокада ? -адренорецепторов препятствует действию на них катехоламинов, ослабляет стимулирующее действие Gs белка на аденилатциклазу. Снижение активности данного фермента приводит к уменьшению синтеза цАМФ, что тормозит активацию цАМФ-зависимых протеинкиназ, фосфорилирование мембранных кальциевых каналов и уменьшает поступление Са 2+ в клетку.
Основные механизмы действия БАБ включают:
1. Антигипертензивное действие. Этот эффект обусловливается:
§ снижением сердечного выброса;
§ угнетением секреции ренина, образования ангиотензина II и альдостерона;
§ блокадой пресинаптических ?-адренорецепторов, способствующих выделению норадреналина из симпатических нервных окончаний;
§ снижением вазомоторной активности центральной нервной системы и перестройки барорецепторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса.
При приеме внутрь БАБ снижают АД в течение нескольких часов, стабильный же гипотензивный эффект наступает только через 2-3 недели. Гипотензивный эффект отличается постоянством, он мало зависит от физической активности, положения тела, температуры и может поддерживаться при приеме достаточных доз препаратов в течение длительного времени (10 лет).
2. Антиишемическое действие. Это действие связано с:
§ уменьшением потребности миокарда в кислороде на фоне снижения ЧСС, сократимости миокарда и систолического АД;
§ улучшения кровоснабжения миокарда на фоне удлинения диастолы и снижения внутримиокардиального напряжения.
3. Улучшение структуры и функции сердца. Этот эффект связан с:
§ блокадой гистотоксического действия высоких концентраций катехоламинов;
§ угнетением опосредованного КА высвобождения свободных жирных кислот, нарушающих метаболизм кардиомиоцитов;
§ восстановлением количества ? -адренорецепторов;
§ снижением окислительного стресса.
4. Антиаритмическое действие – результат электрофизиологических действий на сердце, а именно:
§ уменьшения спонтанной активации эктопических водителей ритма;
§ замедления проведимости и возрастания рефрактерного периода АВ- узла;
§ уменьшения влияния катехоламинов и ишемии;
§ улучшения барорефлекторной функции и предупреждения индуцируемой КА гипокалиемии.
5. Другие механизмы действия БАБ включают:
§ угнетение агрегации тромбоцитов;
§ снижение механического напряжения на атеросклеротических бляшках;
§ предупреждение разрыва бляшки;
§ ресентизацию ? -адренергических путей;
§ регуляторное действие на миокардиальную генную экспрессию.
Некоторые БАБ проявляют собственную антиоксидантную активность и подавляют пролиферацию сосудистых ГМК.
Дозу БАБ приходится подбирать индивидуально, руководствуясь получаемым клиническим эффектом, изменением ЧСС и уровнем АД. Подобранную дозу при отсутствии побочных явлений назначают длительное время в качестве поддерживающей терапии. Следует учитывать, что при назначении БАБ отсутствует корреляция между концентрацией в крови, выраженностью и продолжительностью их гипотензивного действия. Поэтому увеличение рекомендуемых доз нередко вызывает усиление побочных действий. Рекомендуемые дозы БАБ для приема внутрь представлены в табл. 14.
Таблица 14. Рекомендуемые дозы бета-блокаторов

http://infopedia.su/12×3929.html