Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов — Анализ использования антигистаминных средств

Содержание

Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов

Блокаторы H1-гистаминовых рецепторов (антигистаминные препараты) — блокирующие Н1-рецепторы, применяются при аллергических реакциях немедленного типа: крапивнице, кожном зуде, аллергическом конъюнктивите, ангионевротическом отеке (отеке Квинке), аллергическом рините и др. Эти препараты блокируют Н1-гистаминовые рецепторы в органах и тканях и делают их нечувствительными к свободному гистамину. На высвобождение свободного гистамина они практически не влияют.
H1-гистаминовые рецепторы локализуются в гладкой мускулатуре бронхов, желудка, кишечника, желчного и мочевого пузыря. Взаимодействуя с H 1 -гистаминовыми рецепторами, гистамин приводит к сокращению гладкой мускулатуры бронхов, желудка, кишечника, желчного и мочевого пузыря, повышает проницаемость сосудов, увеличивает внутриклеточное содержание цГМФ, усиливает секрецию слизи железами носовой полости, вызывает хемотаксис эозинофилов, нейтрофилов, усиливает образование простагландинов, тромбоксана, простациклина.
Блокаторы H1-гистаминовых рецепторов устраняют влияние гистамина на Н1-гистаминовые рецепторы по механизму конкурентного ингибирования.
Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов не вытесняют гистамин, связанный с рецептором, а только взаимодействуют со свободными или освобождающимися рецепторами. В связи с этим блокаторы H1-гистаминовых рецепторов более эффективны именно для предупреждения аллергических реакций немедленного типа, а в случаях уже развившейся реакции препятствуют выбросу новых порций гистамина.
В результате блокаторы H1-гистаминовых рецепторов приводят к уменьшению вызванных гистамином спазмов гладкой мускулатуры бронхов и кишечника, снижению проницаемости капилляров. Предупреждают развитие отека тканей, предотвращают возникновение аллергических реакций и облегчают их течение. Оказывают антигистаминное, противоаллергическое и седативное действия.
Связывание препаратов этой группы с H1-гистаминовыми рецепторами носит обратимый характер, а количество блокируемых ими рецепторов прямо пропорционально концентрации препарата в месте нахождения рецептора.
По своему химическому строению большинство блокаторов H1 гистаминовых рецепторов относятся к растворимым в жирах аминам, которые обладают сходной структурой.
В эту группу входят препараты I, II и III поколений.
· Блокаторы H 1 -гистаминовых рецепторов I поколения:
Дифенгидрамин (Димедрол, Псило-бальзам).
· Блокаторы H1-гистаминовых рецепторов II поколения:
Диметинден (Виброцил, Фенистил).
Лоратадин (Кларготил, Кларисенс, Кларитин, Кларотадин, Ломилан, Лорагексал, Лоратадин, Тирлор).
· Блокаторы H 1-гистаминовых рецепторов III поколения:
Фексофенадин (Телфаст, Фексадин).
Цетиризин (Аллертек, Зетринал, Зодак, Летизен, Парлазин, Цетиринакс, Цетрин).
Антигистаминные препараты первого поколения.
Все антигистаминные препараты первого поколения (седативные) хорошо растворяются в жирах и, помимо Н1-гистаминовых, блокируют также холинергические, мускариновые и серотониновые рецепторы. Являясь конкурентными блокаторами, они обратимо связываются с Н1-рецепторами, что обусловливает использование довольно высоких доз. Для них наиболее характерны следующие фармакологические свойства:

  • — Седативное действие, определяется тем, что большинство антигистаминных препаратов первого поколения, легко растворяясь в липидах, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и связываются с Н1-рецепторами головного мозга. Степень проявления седативного эффекта первого поколения варьирует у разных препаратов и у разных пациентов от умеренной до выраженной и усиливается при сочетании с алкоголем и психотропными средствами. Некоторые из них используются как снотворные. Редко возникает психомоторное возбуждение (чаще в среднетерапевтических дозах у детей и в высоких токсических у взрослых). Из-за седативного эффекта большинство лекарств нельзя использовать в период выполнения работ, требующих повышенного внимания. Все препараты первого поколения потенцируют действие седативных и снотворных лекарств, наркотических и ненаркотических анальгетиков, ингибиторов моноаминооксидазы и алкоголя.
  • — Атропиноподобные реакции (из-за антихолинергических свойств препаратов) проявляются сухостью во рту и носоглотке, задержкой мочи, запорами, тахикардией и нарушениями зрения. Эти свойства могут быть полезны при рините, но могут усилить обструкцию дыхательных путей при бронхиальной астме (в связи с увеличением вязкости мокроты), вызвать обострение глаукомы и аденомы предстательной железы и др.
  • — Обладают противорвотным и противоукачивающим эффектами, уменьшают симптомы паркинсонизма — благодаря центральному холинолитическому действию препаратов.
  • — Могут вызывать транзиторное снижение артериального давления у чувствительных лиц.
  • — Местноанестезирующее (кокаиноподобное) действие характерно для большинства антигистаминных средств.
  • — Тахифилаксия (снижение антигистаминной активности): при длительном приеме, каждые 2-3 недели необходимо менять препараты.
  • — Лечебный эффект наступает сравнительно быстро, но кратковременно (действует в течение 4-5 часов).

Некоторые антигистаминные препараты первого поколения входят в состав комбинированных препаратов, применяющихся при простуде, укачивании, как успокаивающие, снотворные и другие компоненты.
Наиболее часто используются дифенгидрамин, хлоропирамин, клемастин, ципрогептадин, прометазин, фенкарол и гидроксизин.
Недостатки блокаторов H1-гистаминовых рецепторов I поколения:

  • · Неполная связь с H1-гистаминовыми рецепторами, поэтому необходимы высокие дозы.
  • · Побочные эффекты не позволяют достигать высоких концентраций этих препаратов в крови, достаточных для выраженной блокады H1 -гистаминовых рецепторов.
  • · Кратковременный эффект.
  • · Тахифилаксия.

Антигистаминные препараты второго поколения.
В отличие от предыдущего поколения они почти не обладают седативным и холинолитическим эффектами, не проникают через гематоэнцефалический барьер, не снижают умственной активности, не адсорбируются с пищевыми продуктами в желудочно-кишечном тракте, отличаются избирательностью действия на Н1-рецепторы. Однако для них в разной степени отмечен кардиотоксический эффект.
Наиболее общими для них являются следующие свойства.

  • * Высокая специфичность и высокое сродство к Н1-рецепторам при отсутствии влияния на холиновые и серотониновые рецепторы.
  • * Быстрое наступление клинического эффекта и длительность действия. Пролонгация может достигаться за счет высокого связывания с белком, кумуляции препарата и его метаболитов в организме и замедленного выведения.
  • * Минимальный седативный эффект при использовании препаратов в терапевтических дозах. Он объясняется слабым прохождением гематоэнцефалического барьера вследствие особенностей структуры этих средств. У некоторых особенно чувствительных лиц может наблюдаться умеренная сонливость, которая редко бывает причиной отмены препарата.
  • * Отсутствие тахифилаксии (снижение антигистаминной активности) при длительном применении.
  • * Способность блокировать калиевые каналы сердечной мышцы, что вызывает нарушение ритма сердца. Риск возникновения данного побочного эффекта увеличивается при сочетании антигистаминных средств с противогрибковыми (кетоконазолом и интраконазолом), макролидами (эритромицином и кларитромицином), антидепрессантами (флуоксетином, сертралином и пароксетином), при употреблении грейпфрутового сока, а также у пациентов с выраженными нарушениями функции печени.
  • * Отсутствие парентеральных форм, однако, некоторые из них (азеластин, левокабастин, бамипин) имеются в виде форм для местного применения.

Недостатки блокаторов H1-гистаминовых рецепторов II поколения.
· Способны блокировать калиевые каналы клеток проводящей системы сердца, что сопровождается удлинением интервала QT и нарушением ритма сердца (желудочковая тахикардия по типу «пируэт»).
Антигистаминные препараты третьего поколения (метаболиты).
Их принципиальное отличие в том, что они являются активными метаболитами антигистаминных препаратов второго поколения. Их главной особенностью является отсутствие седативного и кардиотоксического эффекта. В связи с этим препараты разрешены к применению лицам, деятельность которых требует повышенного внимания. В настоящее время представлены тремя препаратами — цетиризином, фексофенадином, эбастином.
Препараты, тормозящие высвобождение и активность гистамина и других «медиаторов» аллергии и воспаления.
Препараты этой группы препятствуют высвобождению из тучных клеток гистамина и других медиаторов воспаления и аллергии (этот эффект связывают с угнетением трансмембранного тока ионов кальция и снижением их концентрации в тучных клетках). Применяются с профилактической целью.

http://studwood.ru/1974612/meditsina/blokatory_gistaminovyh_retseptorov

Фармакологическая группа — H1-антигистаминные средства

Препараты подгрупп исключены. Включить
Первые лекарственные средства, блокирующие Н1-гистаминовые рецепторы, были внедрены в клиническую практику в конце 40-х годов. Они получили название антигистаминных, т.к. эффективно ингибируют реакции органов и тканей на гистамин. Блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов ослабляют вызываемые гистамином гипотензию и спазмы гладкой мускулатуры (бронхов, кишечника, матки), уменьшают проницаемость капилляров, препятствуют развитию гистаминового отека, уменьшают гиперемию и зуд и, таким образом, предупреждают развитие и облегчают течение аллергических реакций. Термин «антигистаминные» неполностью отражает спектр фармакологических свойств этих препаратов, т.к. они вызывают и ряд других эффектов. Частично это обусловлено структурным сходством гистамина и других физиологически активных веществ, таких как адреналин, серотонин, ацетилхолин, дофамин. Поэтому блокаторы гистаминовых H1-рецепторов могут в той или иной степени проявлять свойства холинолитиков или альфа-адреноблокаторов (холинолитики, в свою очередь, могут обладать антигистаминной активностью). Некоторые антигистаминные средства (дифенгидрамин, прометазин, хлоропирамин и др.) оказывают угнетающее влияние на ЦНС, усиливают действие общих и местных анестетиков, наркотических анальгетиков. Они применяются при лечении бессонницы, паркинсонизма, в качестве противорвотных средств. Сопутствующие фармакологические эффекты могут быть и нежелательными. Например, седативное действие, сопровождающееся вялостью, головокружением, нарушением координации движений и понижением концентрации внимания, ограничивает амбулаторное использование некоторых антигистаминных препаратов (дифенгидрамин, хлоропирамин и другие представители I поколения), особенно у пациентов, работа которых требует быстрой и координированной умственной и физической реакции. Наличие у большинства из этих средств холинолитического действия обусловливает сухость слизистых оболочек, предрасполагает к ухудшению зрения и мочеиспускания, дисфункции ЖКТ.
Препараты I поколения являются обратимыми конкурентными антагонистами Н1-гистаминовых рецепторов. Они действуют быстро и коротко (назначаются до 4 раз в сутки). Их длительное использование часто приводит к ослаблению терапевтической эффективности.
В последнее время созданы блокаторы гистаминовых H1-рецепторов (антигистаминные препараты II и III поколения), отличающиеся высокой избирательностью действия на Н1-рецепторы (хифенадин, терфенадин, астемизол и др.). Эти лекарственные средства незначительно влияют на другие медиаторные системы (холинергические и др.), не проходят через ГЭБ (не влияют на ЦНС) и не теряют активность при длительном применении. Многие препараты II поколения неконкурентно связываются с Н1-рецепторами, а образовавшийся лиганд-рецепторный комплекс характеризуется сравнительно медленной диссоциацией, обусловливающей увеличение продолжительности терапевтического действия (назначаются 1 раз в сутки). Биотрансформация большинства антагонистов гистаминовых Н1-рецепторов происходит в печени с образованием активных метаболитов. Ряд блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов представляет собой активные метаболиты известных антигистаминных препаратов (цетиризин — активный метаболит гидроксизина, фексофенадин — терфенадина).

http://www.rlsnet.ru/fg_index_id_182.htm

Блокаторы Н1 — рецепторов подразделяются на препараты I, II и III поколения.

? Кантигистаминным ЛС I поколения относятся дифенгидрамин (димедрол, бенадрил, аллергин), прометазин (пипольфен, дипразин), хлоропирамин (супрастин), мебгидролин (диазолин), клемастин (тавегил), фенкарол. Препараты отличаются высокой избирательностью действия в отношении Н1 — рецепторов. Но эти ЛС легко проникают через гистогематические барьеры и блокируют центральные гистаминовые рецепторы, что выражается седативным эффектом (у детей младшего возраста иногда, наоборот, возникают возбуждение и бессонница). Они обладают М — холинолитической активностью (атропиноподобным действием) и могут вызвать сухость в носоглотке, сгущение бронхиального секрета, запоры, затруднённое мочеиспускание, обострение глаукомы. Дифенгидрамин и прометазин обладают местным анестезирующим эффектом. Прометазин обладает также ? — адреноблокирующим действием, приводящим к снижению АД особенно при его внутривенном введении. Эти ЛС являются индукторами микросомальных ферментов печени и снижают эффективность ряда ЛС (антикоагулянтов непрямого действия, ГКС, бутадиона и др.). К антигистаминным препаратам I поколения в течение 5 — 7 дней развивается толерантность, поэтому в случае необходимости длительного лечения препараты следует чередовать каждые 5 дней. Препараты I поколения не могут вытеснить гистамин из связи с рецептором, так как их сродство к рецепторам значительно ниже, чем у медиатора. У препаратов II поколения аффинитет к Н1- рецепторам больше.
? Антигистаминные ЛС II поколения: лоратидин (кларотадин), терфенадин (телдан, бронал), астемизол (гисманал), акривастин (семпрекс), цетиризин (зиртек), левокабастин (ливостин), азеластин (аллергодил, ринопласт), эбастин (кестин). Препараты обладают более длительным действием, чем антигистаминные I поколения; помимо блокады Н1 — рецепторов, обладают определённой бронходилатирующей активностью, т. е. не только препятствуют развитию бронхоспазма от воздействия гистамина, но и сами могут расширять их просвет. Эти ЛС (кроме цетиризина) не проникают через ГЭБ и не вызывают седативного эффекта. Они не влияют на ток ионов калия в клетках сердца и не вызывают кардиотоксических эффектов. Препараты также не обладают холинолитическим, адренолитическим и местно-анестезирующим действием.
? Антигистаминные ЛС III поколения: фексофенадин (тексофенадин, телфаст), дезлоратадин (эриус). Они обладают высокой антигистаминной активностью, и к ним не развивается толерантность при длительном применении.
Фексофенадин является фармакологически активным метаболитом терфенадина, не обладает присущими антигистаминным средствам I поколения побочными действиями. Он не подвергается метаболизму в печени и поэтому не влияет на биотрансформацию других ЛС. Применяется препарат 1 раз в день. Дезлоратадин – активный метаболит лоратадина. Он отличается тем, что подавляет не только раннюю (до 2 часов) фазу аллергического ответа (чихание, зуд глаз, слёзы, ринорею, заложенность носа), но и позднюю (от 4 до 24 часов) фазу (воспаление слизистой оболочки носа, затруднение дыхания), т. к. препарат оказывает выраженное противовоспалительное действие.
Самостоятельного значения, в терапии БОС антигистаминные ЛС не имеют, а применяются лишь в комплексной терапии в тех ситуациях, когда имеются признаки гиперактивности гистамина (высокое содержание эозинофилов в крови и секретах, положительные провокационные ингаляционные и гиперегические кожные пробы с гистамином, наличие других проявлений аллергии).
Блокаторы Н1 — рецепторов I поколения применяют при вестибулярных расстройствах, возникших из-за морской болезни, при синдроме или болезни Меньера. Наиболее эффективным при этом является препарат бетагистин (бетасерк). Бетагистин относят не к блокаторам Н1 — рецепторов, а, наоборот, к Н1- миметикам и к тому же Н3 — литикам. Воздействие препарата на Н1 — рецепторы кровеносных сосудов внутреннего уха приводит к местной вазодилатации и увеличению проницаемости сосудов, что способствует устранению причин эндолимфатической водянки и нормализует давление эндолимфы в лабиринте и улитке. Н3 — рецепторы обнаружены на пресинаптических мембранах гистаминергических и других нейронов мозга, где бетагистин увеличивает высвобождение гистамина, серотонина и некоторых других нейромедиаторов. Таким образом, препарат оказывает тормозящее действие на вестибулярные ядра в области стволовой части головного мозга, из-за чего может устранять головокружение, звон и шум в ушах при вестибулярных расстройствах различного генеза. Он эффективен, например, при вертебробазилярной недостаточности (недостаточности мозгового кровообращения в бассейне вертебробазилярной системы, например, при остеохондрозе шейного отдела позвоночника и сужении просвета позвоночных артерий), а также при дисциркуляторной энцефалопатии, вестибулярном неврите, лабиринтите и т. п.
Для лечения аллергического, инфекционного и вазомоторного ринита создан комбинированный препарат клариназе, содержащий лоратидин и псевдоэфедрин. Псевдоэфедрин является непрямым адреномиметиком (как эфедрин). Он повышает чувствительность ?1 — адренорецепторов ГМК сосудов к катехоламинам, что приводит к сужению сосудов и уменьшению набухания слизистой оболочки носоглотки. В отличие от эфедрина препарат не оказывает существенного стимулирующего влияния на силу и ЧСС, АД, на ЦНС, не повышает уровень сахара в крови и т. п. Преимуществом препарата клариназе является то, что он устраняет не только зуд, чихание и ринорею (за счёт блокады Н1 — рецепторов), но и заложенность носа и опасность носового кровотечения (за счёт непрямой стимуляции ?1- адренорецепторов). При этом устранение набухания слизистых оболочек происходит в области носоглотки, евстахиевых труб и в дыхательных путях. Клариназе ликвидирует конъюнктивит, и крапивницу, часто сопровождающие аллергический ринит. При длительном применении препарат не вызывает развитие медикаментозного ринита.
Промежуточное положение между нестероидными и стероидными противовоспалительными средствами занимает фенспирид(см. схему 5 на стр. 63). В отличие от ГКС, которые снижают активность фосфолипазы, препарат влияет непосредственно на поступление в клетку кальция, регулирующего активность этого фермента.
Тактика фармакотерапии БОС
Лечение ХОБЛ носит комплексный характер и включает применение антибактериальных препаратов; препаратов, способствующих отделению мокроты; муколитических средств (средств, разжижающих мокроту); различных методов, улучшающих эвакуацию мокроты; бронхорасширяющих ЛС и препаратов, устраняющих отёк слизистой оболочки бронхов. Противокашлевые препараты при БОС противопоказаны.
Антибактериальная терапия проводится в период обострения заболевания при наличии клинических и рентгенологических признаков активности бронхолёгочного процесса, а также при высеве из мокроты патогенной микрофлоры в количестве более миллиона микробных тел в 1 мл секрета.
Терапия БОС может быть этиотропной, патогенетической, заместительной и симптоматической. Этиотропная терапия при атопической БА включает прекращение контакта пациента с аллергеном или проведение гипосенсибилизации (комплекса мероприятий, направленных на снижение чувствительности организма к аллергену), а при инфекционно — аллергической БА – санацию очагов инфекции консервативным или хирургическим путём. Целью заместительной терапии является, например, восполнение дефицита ГКС, при недостаточности надпочечников.
Симптоматическая терапия БОС включаетмуколитическую терапию часто с кинезитерапией (метода, направленного на удаление бронхиального секрета). Муколитические ЛС (ацетилцистеин – АЦЦ, карбоцистеин, трипсин кристаллический, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза, бромгексин, амброксол, дорназа альфа) применяются при интенсивном,приступообразном кашле, когда слизисто-гнойная мокрота отходит с трудом.
К методам кинезитерапии относятся позиционный дренаж и вибрационный массаж грудной клетки. Дренаж проводится в положении с опущенным головным концом и поднятой тазовой областью в течение 5 – 10 мин., во время которых больной производит кашлевые движения. Это положение обеспечивает отток секрета из наиболее часто поражаемых базальных сегментов легких. Эффективность дренажа возрастает при применении вибромассажа и дыхательных упражнений, сочетающихся с ритмическим сжатием грудной клетки.
При недостаточности кинезитерапии, используют лечебную бронхоскопию: аспирацию (отсасывание) мокроты из бронхов, промывание периферических отделов бронхов физиологическим раствором или растворами муколитиков с последующим местным введением антибиотиков. При серьёзной обструкции бронхов проводят бронхоальвеолярного лаваж(промывание периферических отделов бронхов большим количеством жидкости).
Выбор ЛС определяется тяжестью течения БА. В случае лёгкого эпизодического течения БА для предотвращения приступов удушья в период обострения болезни или в тех случаях, когда ожидается повышение физической нагрузки или возможно взаимодействие с аллергеном (например, весной – с пыльцой растений), используют, как правило, препарат из группы СКМ. Для купирования приступов удушья используют ингаляции селективных ?2 — адреностимуляторов короткого действия. Препараты следует принимать в дебюте (начале) удушья.
При лёгком персистирующем течении БА переходят на постоянный приём одного из препаратов СКМ, теофиллина длительного действия или антилейкотриеновых средств. Если есть сопутствующие аллергические проявления (аллергические реакции со стороны глаз, носа, кожи и т. д.), то рациональнее использовать кетотифен – он легко всасывается из лёгких в кровь и оказывает системное противоаллергическое действие. Для купирования приступов также используют ингаляции ?2 — адреностимуляторов короткого действия.
Для пациентов пожилого и старческого возраста и при наличии сопутствующих заболеваний ССС (тахикардии) возможна замена ?2 — адреностимулятора на М — холинолитик — ипратропиум бромид. Однако, эффект от него развивается медленно (через 5 – 25 мин). Поэтому для купирования приступов удушья у этих пациентов лучше использовать комбинированный ингаляционный препарат беродуал. Одна доза беродуала содержит в 4 раза меньшую дозу ?2 – адреностимулятора — фенотерола и стандартную дозу ипратропия бромида. Возможна ингаляция препарата дитек,включающего фенотерол и кромоглициевую кислоту.
В случае неэффективности данной терапии возможно назначение ежедневных ингаляций ГКС в малых дозах, например беклометазона по 200 – 400 мкг/сутки.
Терапиюсреднетяжёлого течения заболеванияначинают с назначения максимально допустимых суточных доз СКМ, комбинируя их с ингаляционными формами ГКС в средних дозах (500 – 1000 мкг в сутки). Параллельно с этой комбинацией возможно использование ?2 — адреностимуляторов пролонгированного действия (в виде ингаляций или пероральных лекарственных форм), пролонгированных ингибиторов ФДЭ, антилейкотриеновых препаратов. Приступы удушья обычно купируют ингаляцией ?2 — адреностимуляторов короткого действия или беродуалом.
Тяжёлое течение заболеваниятребует назначения ЛС различных фармакологических групп, с воздействием на разные звенья патогенеза БА. Применяют высокие дозы ГКС (более 1000 мкг/сут). При недостаточном эффекте от ингаляционных ГКС переходят на их приём per os. Для купирования тяжёлых и затянувшихся приступов удушья вводят внутривенно аминофиллин.

http://infopedia.su/16x3f07.html

Блокаторы н1 гистаминовых рецепторов препараты список

С 1937 года, когда впервые было экспериментально доказано противогистаминное действие ранее синтезированных соединений, ведутся разработка и совершенствование лечебных антигистаминных препаратов [2] .
По влиянию на ЦНС блокаторы H1-гистаминовых рецепторов делятся на препараты I (классические, седативные) и II—III (новые) поколений [1] .
Блокаторы H1-гистаминовых рецепторов I поколения
Diphenhydramine (Дифенгидрамин — димедрол)
Clemastine (Клемастин — тавегил)
Chloropyramine (Хлоропирамин — супрастин)
Promethazine (Прометазин — пипольфен)
Cyproheptadine (Ципрогептадин — перитол)
Quifenadine (Хифенадин — фенкарол)
Mebhydroline (Мебгидролин — диазолин)
Блокаторы H1-гистаминовых рецепторов II поколения
Сetirizine (Цетиризин — зиртек)
Ebastine (Эбастин — кестин)
Loratadine (Лоратадин — кларитин)
Блокаторы H1-гистаминовых рецепторов III поколения
Levocetirizine (Левоцетиризин — ксизал)
Fexofenadine (Фексофенадин — телфаст)
Desloratadine (Дезлоратадин — эриус)

25. Блокаторы h2-гистаминовых рецепторов

(синонимы: H2-блокаторы, H2-антигистаминные средства, антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов) — лекарственные препараты, предназначенные для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта за счёт снижения продукции соляной кислоты посредством блокирования гистаминовых (H2-)рецепторов париетальных клеток слизистой оболочки желудка. Относятся к антисекреторным препаратам.
Н2-блокаторы часто используются используются при лечении язвенной болезни. Это связано прежде всего с их способностью уменьшатьсекрецию соляной кислоты. Кроме того, Н2-блокаторы подавляют продукцию пепсина, увеличивают выработку желудочной слизи, повышают синтезпростагландиновв слизистой оболочке желудка, увеличивают секрециюбикарбонатов, улучшают микроциркуляцию, нормализуют моторную функцию желудка и двенадцатиперстной кишки [2] .
Н2-блокаторы также применяются при лечении широко круга заболеваний желудочно-кишечного тракта, в том числе:
гастроэзофагеальной рефлюксной болезни [3] ,
острого [4] и хронического [5] панкреатита,
респираторных рефлюкс-индуцированных заболеваний [7] , в том числе, рефлюкс-индуцированной бронхиальной астмы [8] ,
синдрома Золлингера — Эллисона [9] ,
хронического гастритаидуоденита [10] ,
пищевода Барретта [11] и других кислотозависимых заболеваний.
Принята следующая классификация Н2-блокаторов по поколениям [4] :
I-е поколение — циметидин,
II-е поколение — ранитидин,
III-е поколение — фамотидин,
IV-е поколение — низатидин,
V-е поколение — роксатидин.
Циметидин, Н2-блокатор I-го поколения, обладает серьёзными побочными проявленими: он блокирует периферические рецепторы мужских половых гормонов (андрогенные рецепторы), существенно снижая потенцию и приводит к развитию импотенции и гинекомастии. Также возможны диарея,головные боли, транзиторные артралгии имиалгии, блокирование системы цитохрома Р-450, повышение уровнякреатининав крови, поражениецентральной нервной системы, гематологические изменения, кардиотоксические эффекты, иммуносупрессивное действие [1][2] .
Ранитидин имеет меньше типичных для циметидина побочных эффектов, а препараты последующих поколений — ещё меньше. При этом активность фамотидина в 20-60 раз превышает активность циметидина и в 3-20 раз активность ранитидина. По сравнению с ранитидином фамотидин более эффективно повышает рН и снижает объем желудочного содержимого. Длительность антисекреторного действия ранитидина — 8-10 часов, а фамотидина — 12 часов [1] .
Н2-блокаторы IV-го и V-го поколений низатидин и роксатидин на практике мало чем отличаются от фамотидина и не имеют перед ним существенных преимуществ, а роксатидин даже немного проигрывает фамотидину в кислотоподавляющей активности [4] .

http://studfiles.net/preview/5362917/page:22/

Блокаторы гистаминовых Н1 рецепторов — определение, особенности и виды

Блокаторы гистаминовых Н1 рецепторов (сокращенно АГП) человечеству служат уже около семидесяти лет. Они всегда являлись востребованными медициной. На фоне этого в последнее время их применяют без назначения доктора, что настораживает. Наиболее часто такие блокаторы используются для лечения аллергических патологий, правда, нередко они применяются и в комплексном лечении таких заболеваний как бронхит, пневмония и аутоиммунные процессы, что, разумеется, противоречит современным знаниям по поводу их происхождения.

Далее подробно рассмотрим блокаторы гистаминовых рецепторов Н1, выясним, каковы их особенности, а кроме того, узнаем, какие из них относятся ко второму поколению.

Определение: что такое блокаторы рецепторов?

Блокаторы H1-гистамииновых рецепторов являются лекарственными препаратами. Медикаментов, влияющих на освобождение, а кроме того, на динамику, кинетику и метаболизм гистамина, существует на сегодняшний день много. К ним, в особенности, относят физиологические и обратные агонисты гистамина.
Исторически так сложилось, что под термином «антигистаминных препаратов» понимаются средства, которые блокируют Н1-гистаминовые рецепторы. Начиная с 1937 года, когда было впервые экспериментально подтверждено противогистаминное воздействие ранее синтезированного соединения, ведутся разработки наряду с совершенствованием лечебных антигистаминных медицинских препаратов. Теперь перейдем к рассмотрению особенностей таких медицинских средств.

Особенности данных средств

Многочисленными исследованиями доказано, что гистамин, благодаря воздействию на рецепторы человеческой респираторной системы, кожи и глаз, вызывает характерную симптоматику аллергии, а антигистаминные средства, которые селективно блокируют гистаминовые Н1 рецепторы, могут ее купировать и предотвращать.
Большинство применяемых антигистаминных лекарств обладает целым рядом фармакологических специфических свойств, которые характеризуют их в качестве отдельной группы. Сюда относят эффекты в виде противозудного, противоотечного, антиспастического, антихолинергического, антисеротонинового, седативного и местноанестезирующего свойства, а кроме того, предупреждение индуцированного гистаминного бронхиального спазма. Некоторые из них характеризуются не гистаминовой блокадой, а структурными особенностями.

Механизм конкурентного ингибирования

Антигистаминные медицинские препараты могут блокировать воздействие гистаминовых Н1 рецепторов по механизмам конкурентного ингибирования. Но их родство к данным рецепторам в значительной степени ниже по сравнению с гистамином. Поэтому данные медицинские средства не могут вытеснять гистамин, который связан с рецептором.

Они лишь могут блокировать высвобождаемые и незанятые рецепторы. Соответственно, Н1 тип блокаторов наиболее эффективен для предупреждения аллергической реакции немедленного характера, а в случае уже возникшей реакции предупреждает выброс новой порции гистамина.
По своему химическому строению большинство таких препаратов относят к аминам, растворимым в жирах, которые обладают одинаковой структурой. Ядро у них представлено ароматической либо же гетероциклической группой. Оно у них связано с помощью молекулы азота, углерода или кислорода с аминогруппой. Ядром определяется выраженность антигистаминной активности наряду с некоторыми из свойств вещества. Зная состав, можно определить заранее силу препарата наряду с его эффектами, например, есть возможность установить способность проникновения через гематоэнцефалические барьеры. Далее выясним, на какие виды подразделяются рассматриваемые медицинские препараты.

Виды антогонистов

Выделяют несколько классификаций антагонистов Н1 гистаминовых рецепторов, хотя ни одна из них не считается сегодня общепринятой. Согласно одной популярной классификации, антигистаминные лекарства по времени создания подразделяются на медикаменты первого и второго поколения.
Препараты, которые блокируют Н1 гистаминовые рецепторы, относящиеся к первому поколению, принято называть седативными (на основании доминирующего побочного эффекта), в отличие от неседативных лекарств, относящихся ко второй генерации. В настоящее время выделяют и третье поколение, к которому относят принципиально новые средства в виде активных метаболитов, обнаруживающих, кроме антигистаминной наивысшей активности, отсутствие седативных эффектов, и характерного для медикаментов второго поколения кардиотоксического воздействия.
Кроме этого, по химическому строению (что во многом зависит от Х-связи) антигистаминные медицинские препараты подразделяются на несколько категорий: этаноламины наряду с этилендиаминами, алкиламинами, производными хинуклидина, альфакарболина, пиперазина, фенотиазина и пиперидина.
Рассмотрим препараты-блокаторы Н1 гистаминовых рецепторов более подробно.

Препараты первого и второго поколения

Итак, к препаратам первого поколения относят медицинские средства в виде «Дифенгидрамина», «Бенадрила», «Доксиламина», «Антазолина», «Мепирамина», «Квифенадина», «Секвифенадина», «Супрастина» и прочих.

К блокаторам Н1 гистаминовых рецепторов 2 поколения причисляют «Акривастин» наряду с «Астемизолом», «Диментинденом», «Оксотамидом», «Терфенадином», «Лоратадином», «Мизоластином», «Совентолом», «Кларитином», «Кестином» и другими.

«Лоратадин» как наиболее эффективное антигистаминное средство второго поколения

Широко применяемым препаратом второго поколения в настоящее время выступает лекарственное средство под названием «Лоратадин». Антигистаминное воздействие этого медикамента достигает максимума спустя восемь – двенадцать часов. Оно продолжается более двадцати четырех часов. Стоит сказать, что это средство хорошо изучено, и крайне редко вызывает побочные реакции у пациентов. Дозировка его зависит напрямую от возраста, а кроме того, от массы тела.

Активный метаболит – что это?

Активным метаболитом блокаторов Н1 гистаминовых рецепторов является активная форма лекарственного препарата после того, как средство было обработано организмом. Большинство из вышеперечисленных медикаментов распадаются, как правило, в печени с последующим образованием активных форм метаболитов, играющих крайне важную роль в процессе реализации необходимого лечебного эффекта. При нарушении функций печени некоторые препараты могут накапливаться в человеческом организме, что будет приводить к удлинению на электрокардиограмме интервала «QT» с дальнейшим развитием желудочковой пируэтной тахикардии.

Основные показания для использования препаратов

Основным показанием для назначения пациентам подобных препаратов является отклонение в самочувствии из-за наличия различных аллергических реакций в виде атопического дерматита, аллергических ответов, крапивницы, укусов насекомых и т. д. Особенностью данных препаратов является то, что ими блокируются в организме гистаминовые рецепторы. Благодаря такому механизму прекращается или уменьшается выброс в кровь и ткань биологически активных компонентов, которые ответственны за развитие аллергических проявлений.
Таким образом, наиболее распространенной группой медицинских препаратов для терапии аллергии выступают антигистаминные средства. Такими лекарствами блокируется гистамин, вырабатывающийся в процессе аллергических реакций. Поэтому в том случае, если клинические проявления аллергии у человека отсутствуют, то для профилактики такие лекарственные препараты принимать не следует, так как им попросту не на что будет действовать. Эта категория препаратов является одной из наиболее древних в области фармакологии. Стоит заметить, что первые из них были синтезированы еще в сороковых года прошлого столетия. На сегодняшний день существует уже три поколения данных лекарственных средств.

http://fb.ru/article/424383/blokatoryi-gistaminovyih-n-retseptorov—opredelenie-osobennosti-i-vidyi

Блокаторы н1 гистаминовых рецепторов препараты список

Термин «антигистаминные» не отражает сущности этих препаратов, так как они обладают многими другими фармакологическими эффектами. Частично это обусловлено структурной близостью таких местных гормонов, как гистамин, адреналин, серотонин и ацетилхолин. Соединение, блокирующее действие одного вещества, может блокировать и действие другого. Так, блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов могут обладать также свойствами холинолитиков, седативных средств или иногда а-адреноблокаторов, а холинолитики в свою очередь могут обнаруживать свойства антигистаминных веществ.
Так, блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов находят применение в качестве снотворных, противокашлевых и отхаркивающих средств, а также при паркинсонизме и в качестве средств от морской болезни, что обеспечивается не только их противогистаминным действием. Эти сопутствующие фармакологические эффекты нежелательны, если блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов применяют только для устранения эффектов гистамина, например при аллергии.
Однако в настоящее время известны более селективные блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов, лишенные как холинолитических (антимускариновых), так и седативных эффектов.
Действие антигистаминных препаратов. Б локаторы гистаминовых H1-рецепторов устраняют в разной степени все эффекты высвободившегося гистамина (т.е. приводящие к отеку тканей и расширению сосудов). Они не имеют существенного значения в лечении больных бронхиальной астмой, когда в патологическом процессе участвует множество других медиаторов. Блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов представляют собой конкурентные антагонисты гистамина, за исключением астемизола (в терапевтических дозах) и терфенадина (в очень больших дозах), которые медленно высвобождаются из связи с рецептором и обнаруживают свойства неконкурентных антагонистов.
Блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов более эффективны, если применяются до высвобождения гистамина. Эффекты гистамина после его высвобождения надежно устраняет адреналин первое средство при угрожающих жизни аллергических реакциях.

Некоторые блокаторы H1-рецепторов вызывают сонливость, о чем следует предупреждать больных, так же как и о свойстве этих препаратов усиливать действие алкоголя. Они могут также стимулировать функцию ЦНС и усугублять течение эпилепсии с малыми судорожными припадками. Более современные блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и в основном лишены этих эффектов.
Холинолитические (антимускариновые) эффекты этих средств оказывают благоприятное действие при паркинсонизме и морской болезни.
Фармакокинетика. После приема внутрь блокаторы гистаминовых H1-рецепторов быстро всасываются и метаболизируются главным образом в печени. Существенные их количества могут экскретироваться с молоком и вызывать седативный эффект у детей грудного возраста. Как правило, препараты принимают внутрь, но их можно вводить и внутримышечно, и внутривенно.
Применение блокаторов гистаминовых H1-рецепторов. Препараты этой группы применяют в качестве симптоматических средств при аллергии, например при сенной лихорадке и крапивнице. Все они обладают сходным терапевтическим действием.

Некоторые блокаторы гистаминовых H1-рецепторов

Без (или почти без) седативного действия. Эти новые лекарственные средства сравнительно избирательны по отношению к H1-рецепторам и проникают в мозг в меньшей степени, чем более старые препараты. Их основные различия состоят в продолжительности действия.
Цетиризин (t1/2 7 ч), лоратадин (t1/2 15 ч) и тер-фенадин (t1/2 20 ч) эффективны при приеме один раз в день. Выбирать можно между цетиризином, который, возможно, более эффективен, но на некоторых больных оказывает седативный эффект, и терфенадином, менее эффективным препаратом.
Акривастин (t1/2 2 ч) следует назначать 3 раза в день; наиболее подходит для прерывистой терапии, например при резком появлении симптомов у больного, применяющего препараты местного действия при сенной лихорадке.
Астемизол начинает действовать медленно. Из-за продолжительного периода полувыведения (t1/2) из плазмы (5 дней; 10 дней для активного метаболита) достижение стабильной концентрации занимает более длительный период, поэтому корректировка доз затруднена по сравнению с препаратами с коротким t1/2.

Препараты, обладающие седативным действием. Меквитазин оказывает менее выраженное седативное действие, чем другие блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов.
Хлорфенирамин (t1/2 20 ч) применяется при выраженной крапивнице, когда важен седативный эффект.
Дифенгидрамин (димедрол; t1/2 32 ч) оказывает выраженное седативное действие и обладает холи-нолитическим (антимускариновым) эффектом. Его применяют при паркинсонизме и морской болезни.
Прометазин (t1/2 12 ч) оказывает настолько выраженное седативное действие, что используется в качестве снотворного для взрослых и детей. Седативный эффект может сохраняться в течение следующего дня.
Азатадин, бромфенирамин, буклизин, клемастин, ципрогептадин, диметиндин, дифенгидрамин, дифенилпиралин, гидроксизин, мебгидролин, оксатомид, фениндамин, тримепразин и трипролидин обладают сходным действием.
Побочные эффекты. Помимо седативного эффекта, возможны головокружение, слабость, бессонница, повышенная нервная возбудимость, тремор; к антимускариновым эффектам относятся сухость во рту, нечеткость зрения, раздражение желудочно-кишечного тракта. Не исключено развитие дерматита и агранулоцитоза. Тяжелые отравления при передозировке приводят к коме и иногда судорогам.

http://dommedika.com/farmakology/blokatori_gistaminovix_h1_receptorov.html

Антагонисты Н1 гистаминовых рецепторов

В настоящее время антагонисты Н1 гистаминовых рецепторов разделяют на две группы:
· Блокаторы гистаминовых Н1 рецепторов I поколения (дифенгидрамин, клемастин, хлоропирамин, прометазин)
· Блокаторы гистаминовых Н1 рецепторов II поколения (терфенадин, фексофенадин, астемизол, лоратадин, деслоратадин, цетиризин, азеластин, эбастин)
Блокируя Н1 рецепторы, антагонисты Н1 рецепторов могут оказывать также угнетающее влияние на ЦНС, что проявляется седативным и снотворнымм эффектами.
Последнее особенно характерно для антагонистов Н1 рецепторов I поколения. Антагонисты Н1 рецепторов II поколения хуже растворимы в липидах, плохо проникают через ГЭБ и не оказывают при применении в рекомендуемых дозах заметного влияния на функции ЦНС.
Помимо противогистаминного действия, большинство блокаторов Н1 рецепторов обладают выраженными в разной степени антихолинергическими свойствами.
Многие из них имеют противорвотную активность.
Основное применение в медицине:
· Кожные проявления аллергических реакций (крапивница, аллергический ринит, коньюнктивит, сенная лихороадка)
· Зуд различного генеза (I поколения)
· Профилактика синдрома укачивания (I поколения)
· Пути введения: внутрь, внутримышечно, подкожно, реже – внутривенно.
· Со стороны ЦНС – вялость, слабость, сонливость, головокружение, тремор, нарушение координации движений, головные боли
· Со стороны ЖКТ – сухость во рту, запоры
· Со стороны сердечно-сосудистой системы — понижение АД, тахикардия, аритмия
· глаукома, доброкачественная гиперплазия (аденома) предстательной железы
· во время управления автотранспортом, а также другим лицам, чья профессиональная деятельность требует повышенного внимания и координации движений
· не следует назначать беременным (некоторые проявляют тератогенное действие у животных), во время лактации, детям до 2-6 лет
· У детей – возбуждение, беспокойство, галлюцинации, тремор, атаксия, гиперемия, гипотония, судороги
· У взрослых – вначале заторможенность, а затем перечисленные выше симптомы.
· Антигистаминные средства потенцируют действие снотворных, средств для наркоза, алкоголя.

http://xn--80ahc0abogjs.com/farmakologiya_826/antagonistyi-gistaminovyih-retseptorov-71225.html

Зачем нужны препараты, блокирующие гистаминовые рецепторы группы Н2?

Гистамин – это один из гормонов, жизненно необходимых человеку. Он выполняет функции своеобразного «сторожа» и вступает в игру при определенных обстоятельствах: большой физической нагрузке, травмах, болезнях, попадании в организм аллергенов и т. д. Гормон перераспределяет кровоток таким образом, чтобы минимизировать возможный ущерб. На первый взгляд, работа гистамина не должна вредить человеку, но бывают ситуации, когда большое количество этого гормона приносит больше зла, чем добра. В таких случаях врачи назначают специальные препараты (блокаторы) для того, чтобы помешать гистаминовым рецепторам одной из групп (Н1, Н2, Н3) начать работу.

Зачем нужен гистамин?

Гистамин – это биологически активное соединение, участвующее во всех основных обменных процессах организма. Оно образуется при расщеплении аминокислоты под названием гистидин, и отвечает за передачу нервных импульсов между клетками.
В норме гистамин находится в неактивном состоянии, но в опасные моменты, связанные с болезнями, травмами, ожогами, поступлением токсинов или аллергенов, резко увеличивается уровень свободного гормона. В несвязанном состоянии гистамин вызывает:

  • спазмы гладких мышц;
  • снижение артериального давления;
  • расширение капилляров;
  • учащение сердцебиения;
  • усиленную выработку желудочного сока.

Под действием гормона увеличивается выделение желудочного сока и адреналина, возникают отеки тканей. Желудочный сок представляет собой довольно агрессивную среду с высокой кислотностью. Кислота и ферменты не только помогают переваривать пищу, они способны выполнять функции антисептика – убивать бактерии, попавшие в организм одновременно с едой.
«Управление» процессом происходит с помощью центральной нервной системы и гуморальной регуляции (управление посредством гормонов). Один из механизмов этой регуляции запускается через особые рецепторы – специализированные клетки, которые отвечают в том числе и за концентрацию соляной кислоты в желудочном соке.

Читайте: о чем говорит рвота с кровью и что нужно делать при ее появлении.

Рецепторы, регулирующие выработку гистамина

На выработку гистамина реагируют определенные рецепторы, названные гистаминовыми (Н). Медики делят эти рецепторы на три группы: Н1, Н2, Н3. В результате возбуждения рецепторов Н2:

  • усиливается функционирование желудочных желез;
  • повышается тонус мышц кишечника и сосудов;
  • проявляются аллергия и иммунные реакции;

На механизм выделения соляной кислоты блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов действуют только частично. Они уменьшают выработку, вызванную гормоном, но не прекращают ее полностью.
Важно! Высокое содержание кислоты в желудочном соке – угрожающий фактор при некоторых заболеваниях ЖКТ.

Что такое препараты-блокаторы?

Эти препараты разработаны для терапии заболеваний ЖКТ, при которых высокая концентрация соляной кислоты в желудке опасна. Они относятся к лекарственным средствам против язвенной болезни, которые снижают секрецию, т. е. предназначены для уменьшения поступления кислоты в желудок.

Блокаторы группы Н2 имеют различные действующие компоненты:

  • циметидин (Гистодил, Альтамет, Циметидин);
  • низатидин (Аксид);
  • роксатидин (Роксан);
  • фамотидин (Гастросидин, Квамател, Ульфамид, Фамотидин);
  • ранитидин (Гистак, Зантак, Ринисан, Ранитиддин);
  • ранитидина висмута цитрат (Пилорид).

Средства выпускают в виде:

  • готовых растворов для внутривенного или внутримышечного введения;
  • порошка для приготовления раствора;
  • таблеток.

На сегодняшний день циметидин не рекомендован к применению из-за большого количества побочных эффектов, включающих снижение потенции и увеличение грудных желез у мужчин, развитие болей в суставах и мышцах, повышение уровня креатинина, изменения в составе крови, поражение ЦНС и др.

Ранитидин имеет гораздо меньше побочных действий, но его все реже применяют в медицинской практике, так как на смену приходят препараты следующего поколения (Фамотидин), чья эффективность намного выше, а время действия на несколько часов дольше (от 12 до 24 часов).
Важно! В 1–1,5% случаев у пациентов наблюдается невосприимчивость к препаратам-блокаторам.

В каких случаях назначают блокаторы?

Увеличение уровня кислоты в желудочном соке опасно при:

  • язве желудка или двенадцатиперстной кишки;
  • воспалении пищевода при забрасывании содержимого желудка в пищевод;
  • доброкачественной опухоли поджелудочной в комплексе с язвой желудка;
  • приеме для профилактики развития язвенной болезни при длительной терапии других заболеваний.

Конкретный препарат, дозы и длительность курса подбираются индивидуально. Отмена лекарства должна происходить постепенно, так как при резком окончании приема возможны побочные эффекты.

Рекомендуем узнать, какие болезни пищевода могут возникать.
Читайте: когда необходимо делать эзофагоскопию пищевода.

Недостатки в работе блокаторов гистамина

Блокаторы Н2 влияют на выработку свободного гистамина, снижая тем самым кислотность желудка. Но эти препараты не действуют на другие стимуляторы синтеза кислоты – гастрин и ацетилхолин, то есть полного контроля над уровнем соляной кислоты эти лекарства не дают. Это одна из причин того, что медики считают их относительно устаревшими средствами. Тем не менее есть ситуации, когда оправдано назначение именно блокаторов.
Важно! Специалисты не рекомендуют использовать блокаторы Н2 при кровотечении в желудке или кишечнике.
Существует довольно серьезный побочный эффект терапии с использованием блокаторов Н2 гистаминовых рецепторов – так называемый «кислотный рикошет». Он заключается в том, что после отмены препарата или окончания его действия желудок стремится «наверстать упущенное», и его клетки увеличивают выработку соляной кислоты. В результате через некоторый промежуток после принятия лекарства кислотность желудка начинает повышаться, вызывая обострение болезни.
Еще одно побочное действие – диарея, вызванная патогенным микроорганизмом клостридия. Если совместно с блокатором больной принимает антибиотики, то риск появления диареи увеличивается в десятки раз.

Современные аналоги блокаторов

На замену блокаторам приходят новые препараты – ингибиторы протонной помпы, но они не всегда могут использоваться в лечении в силу генетических или иных особенностей пациента или по экономическим соображениям. Одним из препятствий для применения ингибиторов является довольно часто встречающаяся резистентность (невосприимчивость к лекарству).

Н2-блокаторы отличаются от ингибиторов протонной помпы в худшую сторону тем, что их эффективность снижается при повторном курсе лечения. Поэтому длительная терапия предполагает использование ингибиторов, а для краткосрочного лечения вполне достаточно Н-2 блокаторов.
Принимать решение о выборе препаратов имеет право только врач на основании анамнеза больного и результатов исследований. Пациентам с язвой желудка или двенадцатиперстной кишки, особенно при хроническом течении болезни или при первом появлении симптомов, необходимо индивидуально подбирать кислотоподавляющие средства.

http://prozkt.ru/lekarstvennye-preparaty/blokatori-gistaminovyh-retseptorov.html

1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд (Поки оцінок немає)
Загрузка...
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!:

Adblock detector