Антагонисты глутаматных NMDA-рецепторов: общие сведения

Антагонисты NMDA-рецепторов уменьшают поток ионов Са2+ в клетки через агонист-зависимые кальциевые каналы . Они были первыми нейропротективными препаратами , которые в экспериментальных условиях значительно (на 40-70%) ограничивали область инфаркта мозга, прежде всего за счет сохранения живой зоны ишемической полутени [ Choi D.W. 1990 , Park C.K., Nehls D.G. 1988 ].
Блокада рецепторов может осуществляться конкурентными и неконкурентными антагонистами.
Конкурентные антагонисты NMDA-рецепторов ( APH , CPP , CGS-19755 и MDL 100 , MDL 453 ) прямо блокируют глутамат-распознающий NMDA-рецепторный сайт [ Warkins J.C., Olverman H.J. 1987 ]. В экспериментах с острой фокальной ишемией мозга эффект этих препаратов выражался в достоверном сокращении размеров инфаркта даже в тех случаях, когда их назначали после индукции ишемии [ Boast C.A., Gergard S.C. 1988 , Hasegawa Y., Fisher M. 1994 ].
В целом, доклинические экспериментальные исследования на животных разных видов продемонстрировали выраженные нейропротективные эффекты конкурентных и неконкурентных антагонистов NMDA-рецепторов в виде достоверного и значительного уменьшения размеров зоны инфаркта в ткани мозга. Однако применение большинства из них в клинике оказалось невозможным из-за широкого спектра тяжелых побочных эффектов (общетоксических, психических, двигательных и др.). Побочные эффекты некоторых препаратов развивались при использовании малых и средних доз, до достижения в плазме крови уровня, достаточного для оказания нейропротективного действия. Продолжаются клинические испытания лишь двух, наименее токсичных, неконкурентных антагонистов NMDA-рецепторов: ремацемида и магнезии . Эффективность применения этих препаратов в первые часы после развития ишемического инсульта требует подтверждения в больших клинических группах.
Учитывая высокую токсичность блокаторов основных NMDA-рецепторных сайтов (глутаматного и фенциклидинового), были предприняты попытки селективной блокады NMDA-рецепторов путем воздействия на их модуляторные сайты: (полиаминовые и глициновые) [ Fisher M. 1997 , Fisher M. 1999 ].
Проведенные исследования выявили способность эндогенных полиаминов ( спермина и спермидина ) регулировать активность NMDA-рецепторов, способствуя их связыванию с неконкурентными антагонистами ( дизолципин, МК-801 ) и увеличивая ионные потоки, проходящие через NMDA-ассоциированные каналы, что подтвердило наличие полиаминового модуляторного сайта на NMDA-рецепторах [ Williams K., Romano C. 1991 ].
Cелективные блокаторы полиаминового и глицинового сайтов оказались более безопасными, чем конкурентные и неконкурентные антагонисты NMDA-рецепторов. Вместе с тем 3-я фаза клинических испытаний элипродила (блокатора полиаминового сайта) и GV-150526A (блокатора глицинового сайта) не подтвердила достоверной эффективности препарата для достижения значимой нейропротекции.

http://humbio.ru/humbio/ishemia/000be655.htm

Беспалов А. Ю., Звартау Э. Э., Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов, 2000

Блокаторы канала, ассоциированного с NMDA-рецептором

I-III — фазы клинических испытаний; П —доклинические исследования; ? — нет данных. 1 Травма головного мозга.
* Частичный агонист.

Jones, 1990; Gorelick, Balster, 1995). История развития и исследования первого селективного канального блокатора МК-801 ярко иллюстрирует это положение.
Вещество МК-801 (в последние годы более часто используется название \»дизоцилпин\»), синтезированное и разработанное фирмой Merck Sharp Dohme (Великобритания), вначале предназначалось для клинического применения при судорожных расстройствах, ишемиях и травмах головного мозга (Wong et al., 1986; Johnson, Jones, 1990). Однако предварительные клинические испытания были обескураживающими, так как это вещество вызывало нежелательные психотропные эффекты даже в дозах, умеренно эффективных с терапевтической точки зрения (Kemp et al., 1987; Leppiketal., 1988).
Концепция использования канальных блокаторов основывается на их способности связываться с участком внутри канала только в условиях активации NMDA-рецептора, т. е. когда канал открыт (\»use-dependency\»; см. гл. 1.2.3). Такой своеобразный механизм действия канальных блокаторов дал основания для предположения, что канальные блокаторы будут особенно эффективны в условиях патологической активации NMDA-рецепторного комплекса (Kemp et al., 1987; Rogawski, 1993). Однако наличие значительного нсихотомиметического потенциала у высокоаффинных канальных блокаторов (фенциклидина, дизоцилпина) препятствует их дальнейшему продвижению в клинику. Тем не менее, эти вещества остаются исключительно полезными как инструменты исследования (Gorelick, Balster, 1995; Balster, Willetts, 1996).
Интерес к канальным блокаторам в значительной мере возродился после выявления и детального изучения психофармакологического профиля низкоаффинных блокаторов канала, ассоциированного с NMDA-рецептором (табл. 1.6). Эта группа
Таблица 1.6. Блокаторы NMDA-рецепторного канала

I-III — фазы клинических испытаний; П — доклинические исследования; И — используется в клинической практике.
\’Травма головного мозга. 2 Травма спинного мозга 3 Национальные институты здоровья США
включает в себя несколько производных адамантана (амантадин, мемантин), а также много других веществ разных химических групп. Кетамин также относится к низкоаффинным канальным блокаторам. Так как психотомиметические свойства кетамина хорошо известны, клиническая безопасность канальных блокаторов, очевидно, определяется не только аффинностью, но и кинетикой взаимодействия вещества с местом связывания.
Данные сравнительной фармакологии различных канальных блокаторов позволили предположить, что скорость диссоциации комплекса \»лиганд-рецептор\» является одним из основных факторов, определяющих психотомиметическую активность канальных блокаторов (Parsons et al., 1995, 1999). Действительно, вещества с очень быстрой обратной кинетикой и сильно выраженной зависимостью эффектов от мембранного потенциала (например мемантин, амантадин) относительно безопасны и уже многие годы применяются в клинике для лечения болезни Паркинсона и сенильной деменции (Danysz et al, 1997). Эти данные позволили пересмотреть концепцию применения канальных блокаторов.
Гипотеза о повышенной эффективности канальных блокаторов в условиях патологии основывалась на убеждении, что в подобных условиях NMDA-рецепторы активируются большими концентрациями глутамата, чем в физиологических условиях (см. выше). Такие соображения, видимо, не соответствуют действительности.
В физиологических условиях NMDA-рецепторы активируются миллимолярными концентрациями глутамата, которые сохраняются в течение лишь нескольких миллисекунд (Clements et al., 1992; Clements, 1996). В то же время даже в условиях острой ишемии нервной ткани NMDA-рецепторы активируются низкими микромо- лярпыми концентрациями глутамата, но в течение значительно более длительных периодов времени (Benveniste et al., 1984; Andine et al., 1991; Hashimoto et al., 1994) Если бы аффинность к канальному участку была единственным параметром, определяющим фармакологическую активность канальных блокаторов, то эффекты этих веществ были бы более выражены в физиологических условиях, нежели в условиях патологии.
Подобно Mg2+ (Nowak et al., 1984), терапевтически безопасные канальные блокаторы (как низко-, так и высокоаффинные) способны покидать место связывания в условиях сильной деполяризации (быстрая обратная кинетика, потенциалзависимость; Parsons et al, 19936,1995,1999). На основании этого было выдвинуто предположение, что такие вещества наиболее эффективны в условиях длительной стимуляции NMDA-рецепторов невысокими концентрациями глутамата, что, по всей видимости, является одним из ключевых механизмов патогенеза многих нейродегенеративных расстройств (Rogawski, 1993; Parsons et al., 1995, 1999).

http://www.med24info.com/books/neyropsihofarmakologiya-antagonistov-nmda-receptorov/blokatory-kanala-associirovannogo-s-nmda-receptorom-16563.html

NMDA (N-метил-D-аспарагиновая кислота)

Фармакологическая группа: экцитотоксины; производные аминокислот
ИЮПАК название: (2R)-2-(метиламино) бутандиовая кислота
Другие названия: N-метиласпартат, N-метил-D-аспартат; NMDA
Молекулярная формула: C₅H₉NO₄
Молярная масса: 147,13 г моль-1
Внешний вид: белые, непрозрачные кристаллы
Запах: без запаха
Температура плавления: 189-190 ° C (372-374 ° F; 462-463 К)
Кислотность (рКа) 2,206
Основность (ПКБ) 11,791

N-метил-D-аспарагиновая кислота или N-метил-D-аспартат (NMDA) представляет собой аминокислотное производное, действующее в качестве специфического агониста в отношении рецептора NMDA, имитируя действие нейротрансмиттера глутамата, который обычно действует на этот рецептор. В отличие от глутамата, NMDA связывается и регулирует только рецептор NMDA и не оказывает влияния на другие глутаматные рецепторы (например, на АМФК и каинат). Рецепторы NMDA особенно важны, когда они становятся гиперактивными во время отмены алкоголя, поскольку в таком состоянии могут наблюдаться такие симптомы, как тревожность, а иногда и эпилептиформные припадки.

Биологическая функция

NMDA – это водорастворимое синтетическое вещество, которое обычно не содержится в биологической ткани. Впервые оно было синтезировано в 1960-х годах. NMDA является экцитотоксином (убивает нервные клетки); благодаря чему вещество применяется в поведенческих исследованиях. Работы, использующие эту технику, называют «исследования поражений». Исследователи применяют NMDA на конкретных областях головного или спинного мозга животных, а затем проводят тест на поведение интереса, таких как оперантное поведение. Если поведение не соответствует ожиданию, предполагается, что разрушенные ткани составляли часть области мозга, влияющую на нормальное проявление этого поведения. Тем не менее, в меньших количествах NMDA не является нейротоксическим веществом. Нормальная работа рецептора NMDA позволяет людям реагировать на возбуждающие стимулы через взаимосвязанное функционирование рецепторов NMDA, глутамата и допамина. Поэтому действие глутамата, в частности через рецепторы NMDA, может быть исследовано путем введения небольших количеств NMDA в некоторые области мозга: например, инъекции NMDA в области ствола мозга вызывают непроизвольную локомоцию у кошек и крыс. Механизмом стимуляции рецептора NMDA является специфическое агонист-связывание с его субъединицами NR2, а затем, при открытии неспецифического катионного канала, может осуществляться прохождение Ca2+ и Na+ в клетку и вывод К+ из клетки. Возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП), производящийся путем активации рецептора NMDA, также увеличивает концентрацию Ca2+ в клетке. Ca2+, в свою очередь, может действовать в качестве вторичного мессенджера на различных сигнальных путях. Этот процесс модулируется рядом эндогенных и экзогенных соединений и играет ключевую роль в широком диапазоне физиологических (например, память) и патологических (например, эксайтотоксичность) процессов.

Антагонисты рецепторов NMDA

Примерами антагонистов рецепторов NMDA являются: APV, амантадин, декстрометорфан (ДХМ), кетамин, тилетамин, фенциклидин, рилузол, мемантин и кинуреновая кислота; последняя является единственным известным эндогенным антагонистом. Их обычно называют антагонистами рецептора NMDA.
Поддержите наш проект — обратите внимание на наших спонсоров:

http://lifebio.wiki/nmda

Блокатор глутаматных NMDA-рецепторов. Препарат для лечения деменции

Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.
Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.
Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.
Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.
Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.
Деменция средней и тяжелой степени выраженности при болезни Альцгеймера.
Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.
Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.
Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.
Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.
Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.
Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.

деменция альцгеймеровского типа;

сосудистая деменция;

смешанная деменция всех степеней тяжести.

Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.
Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.
Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.
Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.
Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.
Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.
Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.
Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.
Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.
Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.
Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.
Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.
Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.
Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.
Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.
Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.
Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.

Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.

деменция альцгеймеровского типа умеренной и тяжелой степени.

деменция средней и тяжелой степени выраженности при болезни Альцгеймера.

Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.

деменция альцгеймеровского типа умеренной и тяжелой степени.

Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.
Деменция средней и тяжелой степени при болезни Альцгеймера.

http://www.vidal.ru/drugs/clinic-group/911

NMDA-антагонист

Антагонисты NMDA рецептора, или NMDA-антагонисты (иногда «НМДА-антагонисты») — класс анестетиков, ингибирующих действие N-метил-D-аспартатного (NMDA) рецептора. NMDA-антагонисты часто применяются для анестезии животных, реже — человека, у которого они вызывают состояние так называемой диссоциативной анестезии. Исследования на грызунах показывают, что NMDA-антагонисты при чрезмерном использовании могут вызывать специфическое повреждение мозга — так называемые «лезии Олни», однако пока нет опубликованных данных о выраженности этой патологии у приматов.
Некоторые NMDA-антагонисты, такие как кетамин, декстрометорфан и фенциклидин, обрели популярность у любителей психоактивных веществ благодаря своим галлюциногенным свойствам. При использовании в целях получения удовольствия и новых ощущений они классифицируются как диссоциативные средства. При низкой субанестетической дозировке они оказывают слабое стимулирующее действие, за которым при повышении дозировки следует диссоциация и галлюцинации. [1]

Содержание

Применение и действие

Диссоциативная анестезия, вызываемая NMDA-антагонистами, характеризуется каталепсией, амнезией и анальгезией. [2] Кетамин и другие NMDA-антагонисты наиболее часто сочетаются с диазепамом при анестезии в ходе операций косметической и восстановительной пластической хирургии, [3] а также при оперировании ожогов. [4] Кетамин является препаратом выбора при неотложных операциях, когда анамнез пациента неясен, потому что он в меньшей степени подавляет дыхательную активность и кровообращение по сравнению с другими анестетиками. [5] Декстрометорфан широко используется в качестве противокашлевого средства. [6]
Подавление функции NMDA-рецептора вызывает ряд негативных симптомов.
NMDA-антагонисты метаболизируются печенью, [20] [21] и частое их использование может вызвать толерантность, поскольку со временем печень ускорит вывод активных веществ из кровотока. [22]

Нейротоксичность

NMDA-антагонисты могут вызвать серьёзное повреждение мозга в таких областях, как кора поясной извилины и ретроспленальная кора. Экспериментальный NMDA-антагонист MK-801 в опытах вызывает у грызунов нейрональную вакуолизацию, развивающуюся в необратимые повреждения, «лезии Олни» [23] [24] . Обнаружено множество средств, способных снизить риск нейротоксичности при использовании NMDA-антагонистов. Альфа-2 агонисты центрального действия, такие как клонидин и гуанфацин, как считается, обладают наиболее специфическим влиянием на этиологию токсического процесса. Нейротоксичность антагонистов могут снижать и другие медикаменты, действующие на различные нейромедиаторные системы — это антихолинергические препараты, диазепам, барбитураты [25] , этанол [26] , агонисты серотониновых 5-HT2A рецепторов [27] и мусцимол [28] .

Возможное противодействие эксайтотоксичности

Токсичность при перевозбуждении нейронов, или эксайтотоксичность, во многом связана с активностью NMDA-рецепторов, и поэтому исследователи возлагали надежды на применение антагонистов в противодействии эксайтотоксичности при травмах мозга, инсульте, нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона. Противовесом служит риск развития лезий Олни, [29] хотя есть свидетельства того, что они не возникают у людей, к тому же успешно начат поиск средств для предотвращения данного осложнения. [28] [26] Неблагоприятные побочные эффекты стали причиной провала большинства клинических испытаний NMDA-антагонистов, поскольку рецепторы играют важную роль в работе глутаматергической системы. [30] Вмешательством в нормальную работу мозга можно объяснить и гибель нейронов, иногда отмечающуюся при использовании антагонистов. [31]

Механизм действия

NMDAR — ионотропный рецептор, пропускающий электрические сигналы от нейрона к нейрону в головном и спинном мозге. Для передачи сигнала канал рецептора должен быть открыт. Чтобы открыть канал, требуются лиганды: глутамат и глицин. При открытии канала и одновременной связи с глицином и глутаматом, NMDA-рецептор называют «активированным».
Антагонисты, связываясь с аллостерическими сайтами на белках, составляющих рецептор, закрывают ионный канал, ингибируя его активность. Всего выделяют четыре категории антагонистов:
конкурентные блокирующие место связи рецептора с глутаматом, глициновые антагонисты блокирующие глициновый сайт, неконкурентные — связывающиеся с аллостерическими сайтами, неконкурентные, блокирующие сам ионный канал.

Примеры NMDA-антагонистов

Неконкурентные прямого действия (блокаторы ионного канала):

Амантадин — терапия болезни Паркинсона и гриппа. [32][33]

Декстрометорфан — распространенное противокашлевое составляющее многих лекарств. [34]

Декстрорфан — активный метаболит декстрометорфана. Запрещён к свободной продаже. [34][35]

Ибогаин — запрещенная субстанция. [35][36]

Кетамин — анестетик, психоактивное средство. [37]

Закись азота — анестезия, в частности, при лечении зубов. [38]

Фенциклидин, запрещён. [35]

Рилузол — терапия амиотрофического латерального склероза. [39]

Тилетамин — анестезия животных.

Мемантин — антагонист с умеренной аффинностью, зависимый от напряжения. [40] Терапия болезни Альцгеймера. [41]

Неконкурентные антагонисты аллостерического действия:

Дизоцильпин (MK-801) — экспериментальный препарат. [42]

Аптиганел — связывается с Mg2+ сайтом.

Ремацимид — его основной метаболит представляет собой низкоаффинный антагонист. [43]

HU-211, энантиомер сильнодействующего каннабиоидаHU-210, не имеющий психоактивных свойств каннабиоидов. [44]

7-хлорокинуренат. [45]

DCKA (5,7-дихлорокинуреновая кислота). [46]

Кинуреновая кислота — вырабатывается в организме человека. [47]

1-аминоциклопропанокарбоксильная кислота (ACPC)

Лакозамид, протопип с возможной антиэпилептической активностью, а также возможное средство против нейропатической боли при диабете. [48]

AP7 (2-амино-7-фосфоногептаноевая кислота) [49]

APV (R-2-амино-5-фосфонопентаноат) [50]

CPPene (3-[(R)-2-карбоксипиперазин-4-yl]-проп-2-энил-1-фосфоновая кислота) [51]

http://dic.academic.ru/dic.nsf/ruwiki/607566

Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов (Беспалов А.Ю.) — часть 3

Нейро- и психотропные свойства
Наличие большого количества глутаматных рецепторов в различных отделах нерв-
ной системы, их уникальная физиологическая роль указывают на перспективность
применения соединений, влияющих на глутаматергическую нейромедиаторную сис-
тему, в качестве лекарственных средств различного типа действия (противосудорож-
ных, противоишемических, нейропротективных средств, анальгетиков и т. д.).
По-этому не удивительно, что все крупнейшие фармацевтические компании мира
имеют обширные исследовательские программы, направленные на создание лекар-
ственных средств на основе лигандов глутаматных рецепторов (см. табл. 1.5-1.10
в предыдущей главе).
В этой главе мы попытаемся проанализировать основные тенденции и перспекти-
вы создания новых лекарственных средств, в основе действия которых лежит регуля-
ция функций NMDA-подтипа ионотропных глутаматных рецепторов. Способность
антагонистов NMDA-рецепторов подавлять развитие и проявление лекарственной
(в первую очередь, опиатной) толерантности и зависимости подробно рассмотрена
в гл. 3 и 4. Данное направление вызывает особый интерес по нескольким причинам.
Во-первых, антагонисты NMDA-рецепторов значительно усиливают опиатную
анальгезию (гл. 2.6.3), что в сочетании с их способностью угнетать развитие толерант-
ности (см. гл. 3) увеличивает терапевтическую эффективность опиатных анальгети-
ков. Во-вторых, антагонисты NMDA-рецепторов ослабляют мотивационные свой-
ства наркотиков, включая опиаты, и увеличивают тем самым терапевтическую
безопасность опиатных анальгетиков (см. гл. 5). В-третьих, фенциклидиноподобные
канальные блокаторы сами по себе обладают выраженным аддиктивным потенциа-
лом (см. гл. 2.7.1), а повторное введение антагонистов NMDA-рецепторов может со-
провождаться развитием толерантности к их эффектам (см. гл. 2.7.3). Интерес вызы-
вает прежде всего то, что в пределах одной фармакотерапевтической концепции
(блокада NMDA-рецепторного комплекса) возможен поиск веществ с абсолютно не-
совместимыми, на первый взгляд, эффектами. В-четвертых, противосудорожные
(см. гл. 2.1), анксиолитические (см. гл, 2.5) и антидепрессантные (см. гл. 2.4) свой-
ства антагонистов NMDA-рецепторов могут оказаться исключительно полезными
в терапии абстинентных состояний.
2.1. Судорожные расстройства
Регуляция нейрональной возбудимости — это одна из основных физиологических
функций глутаматергической системы (см. гл. 1.3.1). Агонисты глутаматных рецеп-
торов вызывают повышение нейронной активности, и их введение сопровождается
развитием судорог. Практически сразу же после появления конкурентных антагони-
стов NMDA-рецепторов стала изучаться возможность их использования в качестве
противосудорожных препаратов (Meldrum, 1985). Накоплено большое количество
экспериментальных данных о выраженном противосудорожном действии антагони-
стов NMDA-рецепторов различных классов — конкурентных антагонистов, каналь-

http://sinref.ru/000_uchebniki/03200medecina_2/904_nejropsihof-antagonis-nmda-bespalov-2000/003.htm

Блокаторы nmda рецепторов

Наиболее изученными из ионотропных рецепторов глутамат являются NMDA-рецепторы. Им отводится особая роль в регуляции нейрональной возбудимости, синаптической пластичности (Cotman C.W. еt al., 1987), а также в патогенезе эпилепсии и судорог (Chapman A.G. 1998; Bradford H.F. 1995; Dingledine R. et al., 1990).
NMDA-рецепторы представляют собой тетрамерный комплекс, формируемый комбинацией двух субъединиц: NR1 и NR2 (Laube B. et al., 1998). Каждая из субъединиц NMDA-рецептора представлена рядом изоформ, возникающих в результате альтеранивного сплайсинга. Различные их комбинации формируют рецепторы, различающиеся по фармакологическому профилю, чувствительности к Mg2+ и свойствам каналов (Sucher N.J. et al., 1996).
Ионный канал, образованный субъединицами, высоко проницаем для K+, Na+, Ca2+ (McBain C.J., Mayer M.L., 1994) и заблокирован ионом Mg2+ потенциалзависимым способом (Nowak L. et al., 1984). Деполяризация постсинаптической мембраны (от -50 до -30 мВ), вызванная активацией других глутаматных ионотропных рецепторов, устраняет «магниевый блок» и приводит к открытию канала. Ионофор NMDA-рецепторов является участком связывания так называемых «канальных» блокаторов (фенциклидина, кетамина, мемантина, МК-801) (Dingledine R. et al., 1999; McBain C.J., Mayer M.L., 1994).
Применение радиолигандного анализа показало наибольшую плотность NMDA-рецепторов в конечном мозге, прежде всего в гиппокампе, коре больших полушарий, миндалине и стриатуме (Maragos W.F. et al., 1988; Monaghan D.T., Cotman C.W., 1985). Следует отметить, что именно эти структуры прежде всего ответственны за память и обучение в традиционном понимании этих слов и ассоциированы с сенсорной функцией, осуществление которой требует повышенного ресурса синаптической пластичности (Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э., 2000). Представляет также интерес то, что указанные структуры обладают низким порогом эпилептизации и высокой степенью возбудимости.
Во всех слоях гиппокампа выявлен высокий уровень NMDA-рецепторов, за исключением тел нейронов пирамидного и гранулярного слоев, а также striatum lucidum (терминальная зона мшистых волокон гиппокампа). Среди кортикальных областей ассоциативные зоны коры часто имеют большую плотность рецепторов, чем проекционные зоны. Фронтальная, инсулярная, пириформная, периринальная и передняя поясная кора также содержат больше количество рецепторов в отличие от височной, затылочной, париетальной и задней поясной участков коры. Гранулярные корковые области имеют выраженную ламинарность распределения NMDA-рецепторов. Так, во внешних слоях I-III и слое Vа париетальной коры показана бoльшая плотность рецепторов, чем в других корковых слоях.
NMDA-рецепторы опосредуют возбуждающее действие глутамата, однако, оно не распространяется на все виды активации нейрона. Они не участвуют в возникновении быстрого и кратковременного возбуждения, с которым связаны физиологические реакции (например, защитный рефлекс одергивания и др.). Быстрые возбуждающие постсинаптические потенциалы, характерные для подобных реакций, формируются при участии ионотропных не-NMDA-рецепторов. Роль же NMDA-рецепторов велика в патологии нейронов, их гиперактивации и эпилептизации, так как обеспечивают усиленную и длительную активацию нейронов. Показано, что селективный антагонист NMDA-рецепторов – амино-5-фосфовалериановая кислота – предупреждает и ослабляет гиперактивацию нейронов и судорожные реакции, но существенно не влияет на физиологические двигательные реакции (Крыжановский Г.Н., 1997).
В физиологических условиях NMDA-рецепторы активируются миллимолярными концентрациями глутамата, который присутствует в синаптической щели в течение нескольких миллисекунд (Clements J.D. et al., 1992). При патологической импульсации рецепторы активируются микромолярными концентрациями, но в течение значительно большего времени (Globus M.Y. et al., 1988). В результате этого происходит увеличение концентрации Са2+ в клетках и накопление ионов К+ во внеклеточном пространстве. \»Кальциевая перегрузка\» нейронов и активация Са2+-зависимых процессов (повышение активности протеаз, киназ, эндонуклеаз, липооксигеназ, фосфолипазы А2 и др. ферментов) ведет к значительным изменениям в метаболизме и генетическом аппарате клетки, неконтролируемому действию свободных радикалов и может привести к необратимой клеточной гибели (Choi D.W., 1985). В настоящее время считается, что поступление ионов Са2+ внутрь клетки через каналы NMDA-рецепторов является ключевым событием в реализации токсических эффектов глутамата (Bading H. et al., 1993). Так, установлено, что эквивалентный подъем внутриклеточной концентрации Са2+, поступающего через потенциал-зависимые кальциевые каналы, приводит к меньшим нейрональным повреждениям (Dubinsky J.M. et al. 1991). Насыщение нейронов ионами кальция служит триггером для мобилизации ионов из внутриклеточного депо, что также имеет значение в токсических эффектах глутамата (Frandsen A. et al., 1992; Lei S.Z. et al., 1992). Повышение концентрации внеклеточного К+ рассматривается многими авторами как один из важнейших механизмов вовлечения нейронов в эпилептический процесс (Dichter M.A. et al., 1972; Hillman H., 1970). Орошение срезов мозга средой, обогащенной ионами К+, как известно, является моделью эпилептогенеза in vitro. Так, в поле СА1 гиппокампа повышение К+ индуцирует спонтанные электрофизиологические судороги с тонической и клонической фазами, характерными для фокальной эпилепсии (Traynelis S.F., Dingledine R., 1988).
Дополнительным результатом активации NMDA-рецепторов является внутриклеточная продукция активных форм кислорода, прежде всего супероксид-аниона и гидроксид-радикала. При дефиците аргинина, субстрата нитроксидсинтазы, также может образовываться супероксид-анион. В условиях избыточного образования различных радикалов возможно взаимодействие вторичного мессенджера – оксида азота и супероксида с образованием пероксинитрита, обладающего исключительно высоким окислительным потенциалом (Ha H.C., Snyder S.H., 2000).
Таким образом, гиперактивация NMDA-рецепторов, несомненно, вносит определенный вклад в судорожную активность и связанную с ней гибель нейронов, что также подтверждается большим количеством экспериментальных данных о выраженном противосудорожном эффекте антагонистов NMDA-рецепторов, проявляющемся на различных моделях судорог. Так, существуют указания на усиление антагонистами NMDA-рецепторов лечебного эффекта бензодиазепинов и барбитуратов при данных состояниях (Федонюк В.П. и соавт., 2001).
Глутамат играет важную роль в процессах дифференцировки, миграции и жизнеспособности нейронов, в основном, через усиление входящего тока Ca++ (Hack and Balazs 1994 , Yano et al. 1998 ).
Блокада NMDA-рецепторов в пренатальный период [дизоцилпином (MK-801), фенциклидином, этанолом] может вызыветь апоптоз в уязвимых нейронах (селективная уязвимость, зависящая от стадии развития) (Ikonomidou et al. 1999 ).

http://xn--80adjkpj0abc9a3f.xn--p1ai/index.php?catid=12:cnssysflu&id=10:cnssysglunmdacommon&Itemid=16&option=com_content&view=article

Блокаторы nmda рецепторов

\»>рецепторы участвуют в формировании феномена «взвинчивания» («wind up») на уровне спинного мозга, и предполагается, что эти рецепторы играют роль в развитии невропатической боли и толерантности к опиоидным препаратам. Ингиби-рование NMDA-рецепторов может вызывать выраженный анальгетический эффект. К антагонистам NMDA-рецепторов с хорошо изученной клинической эффективностью относятся метадон, декстрометорфан и диссоциативный анестетик кета мин. Эти препараты обладают приблизительно одинаковой аффинностью к NMIM-рецепторам. Наилучший терапевтический эффект достигается при применении антагонистов NMDA-рецепторов в комбинации с опиоидами,

Фармакокинетика, [нэ] -и; ж. Раздел фармакологии, изучающий всасывание, распределение, превращения и выведение из организма лекарственных веществ.

Как отмечалось выше, метадон имеет длительный и вариабельный период полувыведения, в связи с чем требуется медленное титрование дозы препарата. Декстрометорфан выпускается в формах короткого и длительного действия для перорального применения. При использовании формы короткого действия начало терапевтического действия наблюдается через 15-30 минут. Кетамин выпускается в форме раствора для парентерального применения, который также может быть использован для перорального применения. При пероральном приеме препарата отмечается выраженный пресистемный Метаболизм, -а; м. 1. Биол. = обмен веществ. От греч. metabole — перемена или превращение. 2. Последовательные изменения определ. веществ в клетках от их поступления до получения конечных продуктов, напр., М. белков, М, глюкозы, М. лекарств, препаратов.
\»>метаболизм в печени. Кетамин метаболизируется в печени с образованием норкетамина. Норкетамин обладает равноценным анальгетическим эффектом по сравнению с кетамином, однако в 3 раза уступает кетамину по выраженности анестетического действия. При пероральном приеме начало терапевтического действия кетамина наблюдается через 30 минут.

Часто встречающиеся побочные эффекты

\»>галлюцинации , сонливость и головокружение.

http://www.03-ektb.ru/sovremennye-podhody-k-lecheniiu-boli/5692-antagonisty-nmda-retceptorov

NMDA-рецепторы

Наиболее изученными из ионотропных рецепторов глутамат являются NMDA-рецепторы. Им отводится особая роль в регуляции нейрональной возбудимости, синаптической пластичности, а также в патогенезе эпилепсии и судорог.
NMDA-рецепторы представляют собой тетрамерный комплекс, формируемый комбинацией двух субъединиц: NR1 и NR2 (Laube B. et al., 1998). Каждая из субъединиц NMDA-рецептора представлена рядом изоформ, возникающих в результате альтеранивного сплайсинга. Различные их комбинации формируют рецепторы, различающиеся по фармакологическому профилю, чувствительности к Mg2+ и свойствам каналов.
Ионный канал, образованный субъединицами, высоко проницаем для K+, Na+, Ca2+ и заблокирован ионом Mg2+ потенциалзависимым способом. Деполяризация постсинаптической мембраны (от -50 до -30 мВ), вызванная активацией других глутаматных ионотропных рецепторов, устраняет «магниевый блок» и приводит к открытию канала. Ионофор NMDA-рецепторов является участком связывания так называемых «канальных» блокаторов (фенциклидина, кетамина, мемантина, МК-801).
Применение радиолигандного анализа показало наибольшую плотность NMDA-рецепторов в конечном мозге, прежде всего в гиппокампе, коре больших полушарий, миндалине и стриатуме. Следует отметить, что именно эти структуры прежде всего ответственны за память и обучение в традиционном понимании этих слов и ассоциированы с сенсорной функцией, осуществление которой требует повышенного ресурса синаптической пластичности. Представляет также интерес то, что указанные структуры обладают низким порогом эпилептизации и высокой степенью возбудимости.
Во всех слоях гиппокампа выявлен высокий уровень NMDA-рецепторов, за исключением тел нейронов пирамидного и гранулярного слоев, а также striatum lucidum (терминальная зона мшистых волокон гиппокампа). Среди кортикальных областей ассоциативные зоны коры часто имеют большую плотность рецепторов, чем проекционные зоны.
Фронтальная, инсулярная, пириформная, периринальная и передняя поясная кора также содержат больше количество рецепторов в отличие от височной, затылочной, париетальной и задней поясной участков коры. Гранулярные корковые области имеют выраженную ламинарность распределения NMDA-рецепторов. Так, во внешних слоях I-III и слое Vа париетальной коры показана бoльшая плотность рецепторов, чем в других корковых слоях.
NMDA-рецепторы опосредуют возбуждающее действие глутамата, однако, оно не распространяется на все виды активации нейрона. Они не участвуют в возникновении быстрого и кратковременного возбуждения, с которым связаны физиологические реакции (например, защитный рефлекс одергивания и др.). Быстрые возбуждающие постсинаптические потенциалы, характерные для подобных реакций, формируются при участии ионотропных не-NMDA-рецепторов.
Роль же NMDA-рецепторов велика в патологии нейронов, их гиперактивации и эпилептизации, так как обеспечивают усиленную и длительную активацию нейронов. Показано, что селективный антагонист NMDA-рецепторов – амино-5-фосфовалериановая кислота – предупреждает и ослабляет гиперактивацию нейронов и судорожные реакции, но существенно не влияет на физиологические двигательные реакции.
В физиологических условиях NMDA-рецепторы активируются миллимолярными концентрациями глутамата, который присутствует в синаптической щели в течение нескольких миллисекунд. При патологической импульсации рецепторы активируются микромолярными концентрациями, но в течение значительно большего времени. В результате этого происходит увеличение концентрации Са2+ в клетках и накопление ионов К+ во внеклеточном пространстве.
\»Кальциевая перегрузка\» нейронов и активация Са2+-зависимых процессов (повышение активности протеаз, киназ, эндонуклеаз, липооксигеназ, фосфолипазы А2 и др. ферментов) ведет к значительным изменениям в метаболизме и генетическом аппарате клетки, неконтролируемому действию свободных радикалов и может привести к необратимой клеточной гибели. В настоящее время считается, что поступление ионов Са2+ внутрь клетки через каналы NMDA-рецепторов является ключевым событием в реализации токсических эффектов глутамата.
Так, установлено, что эквивалентный подъем внутриклеточной концентрации Са2+, поступающего через потенциал-зависимые кальциевые каналы, приводит к меньшим нейрональным повреждениям. Насыщение нейронов ионами кальция служит триггером для мобилизации ионов из внутриклеточного депо, что также имеет значение в токсических эффектах глутамата. Повышение концентрации внеклеточного К+ рассматривается многими авторами как один из важнейших механизмов вовлечения нейронов в эпилептический процесс.
Орошение срезов мозга средой, обогащенной ионами К+, как известно, является моделью эпилептогенеза in vitro. Так, в поле СА1 гиппокампа повышение К+ индуцирует спонтанные электрофизиологические судороги с тонической и клонической фазами, характерными для фокальной эпилепсии.
Дополнительным результатом активации NMDA-рецепторов является внутриклеточная продукция активных форм кислорода, прежде всего супероксид-аниона и гидроксид-радикала. При дефиците аргинина, субстрата нитроксидсинтазы, также может образовываться супероксид-анион. В условиях избыточного образования различных радикалов возможно взаимодействие вторичного мессенджера – оксида азота и супероксида с образованием пероксинитрита, обладающего исключительно высоким окислительным потенциалом.
Таким образом, гиперактивация NMDA-рецепторов, несомненно, вносит определенный вклад в судорожную активность и связанную с ней гибель нейронов, что также подтверждается большим количеством экспериментальных данных о выраженном противосудорожном эффекте антагонистов NMDA-рецепторов, проявляющемся на различных моделях судорог. Так, существуют указания на усиление антагонистами NMDA-рецепторов лечебного эффекта бензодиазепинов и барбитуратов при данных состояниях
Глутамат играет важную роль в процессах дифференцировки, миграции и жизнеспособности нейронов, в основном, через усиление входящего тока Ca++.
Блокада НМДА рецепторов в пренатальный период [дизоцилпином (MK-801), фенциклидином, этанолом] может вызыветь апоптоз в уязвимых нейронах (селективная уязвимость, зависящая от стадии развития).

Добавить статью

Хотите поделиться информацией или может стать автором на нашем сайте? Добавляйте свои статьи и они обязательно будут опубликованы на нашем портале после проверки модератором. Самые лучшие авторы будут приняты в наш проект!

http://www.medline.uz/article/toxicology/nmda-.htm

Глутаминовая кислота и мозг: MNDA-рецепторы

Глутаминовая кислота (глутамат) – аминокислота, которая обеспечивает работу центральной нервной системы. В головном мозге концентрация глутамата в 80 раз больше, чем в сыворотке крови, и недаром, ибо с его помощью передается до 60% нервных импульсов. Она может как образовываться в самом головном мозге, так и поступать в вещество мозга из крови через гемато-энцефалический барьер. Поступающая с пищей глутаминовая кислота проходит ряд трансформаций, не проникая непосредственно в головной мозг.
В центральной нервной системе глутаминовая кислота выполняет следующие функции:

Медиаторную – является веществом-посредником в передаче сигнала с одной нервной клетке на другую

Энергетическую – снабжает нервные клетки энергией, необходимой для работы

Антитоксическую – связывает аммиак – ядовитое вещество, образующееся в процессе работы клеток

Синтетическую – является веществом-предшественником для образования других веществ, важных в работе нервных клеток, в первую очередь тормозного нейромедиатора ГАМК – ?-аминомасляной кислоты

Глутаминовая кислота – нейромедиатор

Нейромедиаторы – вещества, которые помогают проводить сигнал от одного нейрона к другому через расщелину, которую называют синапсом. По нейрону сигнал бежит в виде электрического импульса, но чтобы преодолеть синапс электрический сигнал должен быть преобразован в химический. На кончике нервного отростка, передающего сигнал, запасены химические вещества – медиаторы или проводники. Когда импульс достигает окончания отростка, он освобождает медиатор, который плывет через синаптическую щель к другому нервному окончанию, принимающему сигнал, возбуждая в нем электрический ток. Освобожденный медиатор сразу же расщепляется ферментами, а в нервной клетке он образовывается наново из заготовок, плавающих в межклеточном пространстве.
Глутаминовая кислота — это возбуждающий нейромедиатор, т.е. она усиливает нервный импульс. В центральной нервной системе имеется порядка миллиона клеток, заточенных на принятие сигналов через глутамат (глутаматергических нейронов). Эти клетки расположены в коре головного мозга, гиппокампе, черной субстанции, обонятельной луковице, мозжечке, а также в спинном мозге, где принимают сигналы от чувствительных окончаний
Глутаматергическая система неспецифична, т.е. невозможно выделить конкретную функцию, которую выполняет глутаминовая кислота, но в то же время она участвует в работе головного мозга в целом. Глутаминовая кислота связывает в единое целое огромное количество нейронов (нервных клеток) головного мозга.
Глутаминовая кислота участвует не только в классическом проведении сигнала от нейрона к нейрону, но и в объемной нейротрансмиссии, когда импульс передается сразу на несколько нервных окончаний путем суммации глутамата, освобожденного из соседних клеток, что способствует формированию разлитого возбуждения, иначе говоря, доминантного очага. В нормальных условиях это способствует концентрации внимания на каком-либо одном деле, сосредоточенности на достижении цели.
Глутаминовая кислота играет роль в развитии нервной системы. Она способствует образованию новых отростков нейронов и установлению новых связей между ними, т.е. участвует в таких процессах, как обучение и память.

Глутаматные рецепторы

Рецепторы – это своего рода двери, закрывающие вход в клетку. Ключом к замку является сигнальная молекула – медиатор, которая взаимодействует с рецептором, он открывает дверь, куда заходят вещества, заставляющие клетку реагировать на сигнал. Для глутаматных рецепторов таким ключом являются глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота.
В нейронах имеются два вида рецепторов, реагирующих на выброс глутамата: ионотропные и метаботропные (mGLuR 1-8).
Ионотропные рецепторы в ответ на присоединения лиганда, т.е. сигнальной молекулы, открывают «двери» клетки для ионов, т.е. заряженных частиц, которые меняют заряд клетки, вызывая таким образом «потенциал действия», т.е. направленный электрический ток.
Метаботропные рецепторы вызывают перестройку внутри самой клетки. Эффект при стимуляции ионотропных рецепторов возникает быстро, но держится недолго, это рецепторы немедленного ответа, эффект от стимуляции метаботропных рецепторов возникает через определенное время, но держится дольше. Ионотропные активируются на несколько миллисекунд, но часто, метаботропные могут сохранять активность нейрона от секунд до нескольких минут.

Группа ионотропных рецепторов делится на три семейства: NMDA- рецепторы, AMPA-рецепторы и каинатные рецепторы (рецепторы каиновой кислоты).
Группа метаботропных рецепторов также делится на три группы: I, II, III.

Ионотропные рецепторы

NMDA-рецепторы назвали так поскольку веществом, избирательно их возбуждающим, (селективным агонистом) является N-метил-D-аспартат, т.е. аспарагиновая кислота, к которой прицепился метильный хвост.
Для AMPA-рецепторов таким веществом является ? – аминометилизоксазолпропионовая кислота.
Каинатные рецепторы избирательно стимулируются каиновой кислотой. Она содержится в красных водорослях и используется в науке для моделирования эпилепсии и болезни Альцгеймера.
По последним данным ?-рецепторы, которые расположены в мозжечке млекопитающих в клетках Пуркинье , также стали причислять к ионотропным.
Механизм действия всех ионотропных рецепторов схож. Лучше всего он изучен на примере NMDA-рецепторов.

NMDA-рецепторы

NMDA-рецепторы регулируют возбудимость нервной ткани и оказывают влияние на формирование новых связей между нейронами (синаптическая пластичность).

Дверь в клетку, которую представляет собой NMDA-рецептор, имеет сложную структуру: она состоит из четырех частей – субъединиц-белков, два из которых являются представителями класса NR1, а два других – представителями класса NR2.
Внеклеточная часть белка NR2 – это замок на двери, который открывается медиатором. Ключом к замку являются глутамат, аспартат и N-метил-D-аспартат. Белок NR1 выполняет роль стопора, отодвигает стопор аминокислота глицин. Чтобы замок открылся, к каждой субъединице должен подойти свой ключ, т.е. рецептор заработает, когда к нему присоединится сразу две молекулы медиатора и коагонист Глицин. Это как замок банковской ячейки, который открывается при наличии сразу трех ключей.
Глутмаминовая и аспарагиновая кислоты не являются дефицитными, люди потребляют их в огромных количествах с пищей, к тому же они могут образовываться в самом организме, глицин – вроде бы тоже заменимая аминокислота, но для ее синтеза необходима фолиевая кислота, а вот ее в наших северных широтах мы можем не добрать, ибо содержится она в свежей зелени. Вспомните, когда и сколько вы съели зеленой травки? Веточку укропчика на колбаске? Вот для того, чтобы восполнить дефицит глицина и продается коммерческий препарат под тем же названием, который помогает работать NMDA-рецепторам и опосредованно, через открытие ионных каналов, улучшает память, обучаемость и интеллект.
Четыре белка формируют канал для проведения ионов через клеточную мембрану внутрь клетки. Внутри канала врастопырку стоит ион Магния – этакая задвижка, не пускающая ионы.
При присоединении медиатора (глутамата или аспартата) и аминокислоты-регулятора (глицина) канал начинает работать: ион Магния выходит наружу, задвижка отодвигается, внутрь клетки начинают поступать ионы Кальция и Натрия, а из клетки в межклеточное пространство выходит Калий.

В результате направленного движения ионов в принимающем нейроне возникает электрический ток, что приводит к ускорению передачи импульсов, а значит, головной мозг работает быстрее. После того, как глутамат подействовал, специальные клетки-изоляторы нервного волокна, именуемые астроцитами, поглощают его из межклеточного пространства при помощи транспортного белка GLT1. В астроцитах глутамат захватывает аммиак, токсичное вещество, которое всегда выделяется при работе, превращается в глутамин и в таком виде возвращается в нервное окончание, где он вновь готов к работе.
В канале, проходящем через мембрану клетки, имеются дополнительные места для присоединения регуляторных молекул, которые могут как ускорять движение заряженных частиц, так и блокировать их. Анестетик Кетамин работает, как смазка рецепторной двери, облегчая прохождение ионов через канал.
Внутриклеточная часть NMDA-рецептора является регуляторной, тут постоянно снуют ферменты, навешивая на канал дополнительные замки из остатков фосфорной кислоты или срезая их, что замедляет или ускоряет проведение ионов по каналу. Таким образом осуществляется тонкая настройка скорости движения ионов, а значит и скорости нервных процессов.
Этиловый спирт, содержащийся в алкогольных напитках, блокирует NMDA-рецепторы, т.е. выступает, как стопор, не дает им работать. Во внутриутробном периоде это приводит к гибели нейронов, что в дальнейшем может сказаться и на интеллекте, и на памяти.
В мозге новорожденных и молодых особей в составе NMDA-рецептора преобладает субъединица, образованная белком NR2B. Каналы, содержащие этот белок, остаются в открытом положении дольше, а нейроны с такими рецепторами быстрее реагируют на сигнал и длительнее находятся в рабочем режиме, что формирует быстрое и долговременное запоминание. Однако с возрастом субъединицы NR2B заменяются на NR2C и NR2A, что влияет на способность к обучению: информация воспринимается труднее, память работает хуже. Однако клетки с NR2B-субъединицами быстро погибают при перегрузке рецептора глутаматом, который в высоких концентрациях ядовит для нервной ткани, а вот белок NR2A защищает нейроны от токсического действия избытка глутамата.
NMDA-рецепторы не участвуют в возникновении быстрого и кратковременного возбуждения, с которыми связаны двигательные автоматизмы (например, рефлекс отдергивания), за них ответственны другие ионотропные рецепторы, прежде всего AMPA. NMDA-рецепторы заняты другой работой: обеспечивают усиленную и длительную активацию нейронов, что имеет значение при обучении и запоминании новой информации.
Существует гипотеза, что кратковременная память – суть ионные структуры, поэтому, чем сильнее сигнал, тем лучше кратковременная память. Ионные структуры нестойки, быстро разрушаются, что приводит к забыванию, «стиранию» информации из памяти.
Наибольшая плотность NMDA-рецепторов имеется в конечном мозге, прежде всего в гиппокампе, миндалевидном теле, полосатом теле, а также в коре больших полушарий. Гиппокамп – зона памяти, миндалевидное тело – зона эмоций и памяти, связанной с эмоциональными событиями, полосатое тело (стриатум) – регулирует мышечный тонус, объединяет в одно целое функционирование скелетной мускулатуры и внутренних органов. Кора головного мозга формирует человеческую личность и контролирует все процессы, происходящие в организме. Концентрация NMDA-рецепторов выше в ассоциативных зонах мозга, т.е. тех отделах, которые объединяют разные зоны коры между собой, по сравнению с проекционными зонами, т.е. тех, которые отдают приказы от головного мозга на двигательную мускулатуру.
В коре головного мозга NMDA-рецепторы сосредоточены в большей степени в следующих зонах:

Фронтальной – зона, ответственная за волю, мотивацию, социальное поведение

Инсула (островок) – отвечает за глубинные эмоции и речь

Древняя кора – осуществляет эмоциональный контроль за поведением

Парагиппокампальная извилина – участвует в формировании эмоций, обучения и памяти

Передняя поясная кора – зона, ответственная за анализ информации, решение интеллектуальных задач, связанных с концентрацией внимания, управляет поведением.

Это структуры обеспечивают способности к восприятию и переработке информации, формируют память, обеспечивают способность к запоминанию и обучению, сосредоточению, управляют волей и мотивацией, отвечают за социальное поведение и эмоциональные реакции.
Сбои в работе NMDA-рецепторов приводят к множеству тяжелых неврологических и психических нарушений, таких как эпилепсия, аутизм, шизофрения.

http://zaryad-zhizni.ru/glutaminovaya-kislota-i-mozg-1/