Двойная и тройная антитромботическая терапия при фибрилляции предсердий и остром коронарном синдроме
Двойная и тройная антитромботическая терапия при фибрилляции предсердий и остром коронарном синдроме
От 6 до 21% пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) имеют фибрилляцию предсердий (ФП). 20-30% больных с ФП имеют ИБС. Сочетание ФП с ОКС увеличивает госпитальную смертность, при этом наибольшее влияние на смертность оказывает ФП, возникшая в связи с ОКС. Лечение таких больных представляет сложность в связи с необходимостью комбинированной антитромботической терапии.
Для профилактики тромбоэмболических осложнений ФП больным показаны оральные антикоагулянты (ОАК) — антагонисты витамина К (АВК) или новые оральные антикоагулянты (НОАК). Ривароксабан и дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки так же эффективны, как варфарин в профилактике инсульта и тромбоэмболии (ТЭ) у больных с ФП, а дабигатран 150 мг 2 раза в сутки и апиксабан эффективнее варфарина.
Все НОАК безопаснее варфарина в отношении риска внутричерепных кровотечений, поэтому они предпочтительнее АВК у большинства больных с ФП без поражения клапанов. Антитромбоцитарные препараты (АТП) менее эффективны в профилактике тромбоэмболических осложнений, чем ОАК.
При ОКС для снижения риска повторных ишемических событий всем больным показана двойная антитромбоцитарная терапия в течение 12 месяцев независимо от варианта ОКС (как с подъемом, так и без подъема сегмента ST) и тактики (консервативная или инвазивная).
Рекомендованными комбинациями АТП являются аспирин с тикагрелором, аспирин с клопидогрелем и аспирин с прасугрелем. Комбинация аспирина с ингибитором P2Y12 клопидогрелем показала превосходство над одним аспирином в исследованиях при ОКС без подъема сегмента ST, с подъемом сегмента ST, при проведении тромболизиса при ОКС с подъемом сегмента ST.
В настоящее время применяются новые АТП — ингибиторы P2Y12 прасугрел и тикагрелор. Тикагрелор исследовался у больных с ОКС подъемом ST, которым проводилось ЧКВ, и у больных с ОКС без подъема сегмента ST при проведении чрескожного вмешательства (ЧКВ) и без него. Тикагрелор оказался эффективнее клопидогреля при отсутствии различий по частоте больших кровотечений.
ОАК в виде монотерапии не предупреждают стент- тромбозы и ишемические события при ОКС. Комбинации ОАК и АТП у больных после ОКС изучалась в нескольких исследованиях и метаанализах.
Варфарин исследовался как препарат, влияющий на риск ишемических событий у больных, перенесших инфаркт миокарда. Отмечалось снижение риска событий в группе комбинированной терапии варфарином с аспирином на 19% в сравнении с монотерапией аспирином. Частота кровотечений в группе комбинированной терапии была существенно выше.
Andreotti Е с соавт. провели мета-анализ, который показал преимущества комбинированной терапии аспирином и варфарином по снижению риска смерти, коронарных событий, инсультов у больных после острого коронарного синдрома.
Комбинация варфарина с клопидогрелем и варфарина с клопидогрелем и аспирином изучена в исследовании WOEST, в которое включали больных с показаниями к длительному приему варфарина, нуждавшихся в проведении ЧКВ как планового, так и экстренного при ОКС. Терапия варфарином и клопидогрелом оказалась безопаснее тройной (варфарин + аспирин + клопидогрель) и сравнимой по частоте суррогатной конечной точки, включавшей сумму всех смертей, ИМ, инсультов, потребности в реваскуляризации на инфаркт-связанной артерии и тромбозов стента.
Мета-анализ исследований комбинированной терапии варфарином и ДАТ после коронарного стентирования, проведенный Gao F. с соавт. показал двукратное увеличение риска больших кровотечений на тройной терапии.
Влияние НОАК на ишемические события у больных с ОКС и синусовым ритмом изучалось в нескольких исследованиях.
Дабигатрана этексилат изучался в исследовании REDEEM. Больные включались в исследование в течение 14 дней после острого события (60% больных с ОКС с подъемом сегмента ST, 40% — ОКС без подъема сегмента ST). Продолжительность исследования составила 6 месяцев. Доза дабигатрана этексилата была 50, 75, 110, 150 мг 2 раза; 99% больных получали двойную антитромбоцитарную терапию. Не выявлено различий частоты сердечно-сосудистых смертей, нефатальных инфарктов, негеморрагических инсультов. Вместе с тем отмечалось дозозависимое увеличение частоты клинически значимых кровотечений с наибольшей частотой на дозах 110 мг 2 раза и 150 мг 2 раза. Наиболее часто наблюдались желудочно-кишечные кровотечения.
Апиксабан изучался в исследовании APPRAISE, в которое были включены больные с ОКС с подъемом сегмента ST и ОКС без подъема сегмента ST. ДАТ получали 76% больных. Доза апиксабана была 2,5-10 мг 2 раза в день и 10-20 мг 1 раз в день. Исследование показало дозозависимое увеличение риска кровотечений. Наибольшая частота клинически значимых кровотечений наблюдалась на дозах 10 мг 2 раза и 20 мг 1 раз и исследование в этих группах досрочно остановлено. Частота сердечно-сосудистых смертей, инфаркта миокарда, рецидивирующей тяжелой ишемии, ишемических инсультов была незначительно ниже на дозе 2,5 мг 2 раза или 10 мг 1 раз в сравнении с плацебо с более значительным преимуществом апиксабана у больных, получающих аспирин.
Исследование APPRAISE-2, в которое были включены 7392 больных, завершено досрочно в связи с увеличением кровотечений на апиксабане и отсутствием эффекта. Таким образом, комбинация дабигатрана с ДАТ (аспирин и клопидогрел) и апиксабана с ДАТ увеличивает частоту кровотечений без влияния на ишемические события при остром коронарном синдроме.
Эффективность ривароксабана при ОКС оценивалась в исследовании ATLAS ACS-TIMI 46. Ривароксабан назначался в дозах 5,10,15,20 мг в комбинации с аспирином или в комбинации с аспирином и тиенопиридином. Было включено 3491 больных с ОКС с подъемом сегмента ST (52%) и ОКС без подъема сегмента ST (48%). В сравнении с плацебо применение ривароксабана ассоциировалось со снижением риска смерти, инфаркта миокарда, инсульта или необходимости реваскуляризации в подгруппе комбинации ривароксабана с двумя АТП и отсутствием снижения в подгруппе комбинации с аспирином. Ривароксабан показал дозозависимое увеличение риска клинически значимых кровотечений у больных, получавших аспирин, и еще чаще у больных, получавших двойную антитромбоцитарную терапию.
Снижение частоты сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта на дозах ривароксабана 5 мг 2 раза и 2,5 мг 2 раза в сравнении с плацебо выявлено в исследовании ATLAS-ACS 2 TIMI 51. Больные с желудочно-кишечными кровотечениями, предшествующими ишемическим инсультом или транзиторными ишемическими атаками и сниженной почечной функцией исключены. Средняя продолжительность составила 13,1 месяцев. Эффект наблюдался на обеих дозах: 2,5 мг 2 раза (9,1% против 10,7% в группе плацебо) и 5 мг 2 раза (8,8 % против 10,7%).
Обе дозы увеличивают риск больших и внутричерепных кровотечений без значимого увеличения фатальных кровотечений. На дозе 2,5 мг 2 раза было меньше фатальных кровотечений, чем на дозе 5 мг 2 раза. Среди больных с имплантацией стента, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, применение ривароксабана 2,5 мг 2 раза в день ассоциировалось с меньшей частотой стент-тромбозов и снижением смертности. Необходимо подчеркнуть, что доза ривароксабана 2,5 мг 2 раза не является эффективной и рекомендованной для профилактики тромбоэмболических осложнений при ФП.
Больным с ФП и ОКС показана терапия ОАК в сочетании с АТП. При определении тактики ведения больного с ФП и ОКС необходимо учитывать как риск тромбозов (стент-тромбоза, реинфаркта, тромбоэмболических осложнений ФП), так и риск кровотечений.
Тройная терапия с НОАК при ФП изучена недостаточно. Нет исследований, сравнивающих НОАК и АВК у больных с ФП, подвергнутых ЧКВ. Неизвестно эффективна ли тройная терапия с НОАК у больных с ФП после ОКС.
Post-hoc анализ исследований RELY и ARISTOTLE продемонстрировал большую безопасность дозы дабигатрана 110 мг в сочетании с аспирином и в составе тройной терапии с аспирином и клопидогрелем и уменьшение риска инсульта и эмболий на апиксабане независимо от сопутствующего аспирина. Тройная терапия увеличивает риск кровотечений. Кровотечения увеличивают риск повторных инфарктов и смерти. В связи с этим выбор наиболее безопасного режима терапии при сохранении эффективности является чрезвычайно важным.
В настоящее время имеется ряд Руководств и Согласительных документов по лечению больных с ФП, ОКС, реваскуляризации миокарда, применению НОАК, в которых рассматривается двойная и тройная антитромботическая терапия. Рекомендации по применению НОАК в комбинации с АТП основаны на мнении экспертов и результатах небольших исследований, анализах подгрупп крупных исследований, мета-анализах.
Для больных с инвазивным лечением ОКС выбор доступа, типа стента, продолжительность тройной терапии зависят от риска кровотечения. Для определения риска кровотечения при ФП применяется шкала HAS-BLED.
Было показано, что проведение ЧКВ безопасно на фоне антагонистов витамина К без дополнительного применения гепарина во время процедуры. Согласительный документ ЕОК и Европейской Ассоциации чрескожных кардиоваскулярных вмешательств в 2010 году определил тактику ведения больных, получающих АВК. При ЧКВ рекомендовано не прерывать антагонисты витамина К. Предпочтителен радиальный доступ и применение непокрытых стентов. Имплантация стентов без лекарственного покрытия предпочтительнее в связи с возможностью сократить длительность двойной антитромбоцитарной терапии.
В 2014 году опубликован обновленный Европейский Консенсус, в котором рекомендуется применение покрытых стентов нового поколения и указывается на их преимущество перед непокрытыми стентами, особенно у больных с низким риском кровотечения.
В случае, если больной получает НОАК, при ОКС с подъемом сегмента ST необходимы парентеральные антикоагулянты (НФГ, эноксапарин, бивалирудин) независимо от времени приема последней дозы НОАК. Не рекомендуется рутинное применение ингибиторов IIb/IIIa рецепторов.
Если единственным доступным методом реперфузии является тромболизис, он может применяться при лабораторных показателях (dTT, ЕСТ, аРТТ для дабигатрана, РТ для ингибиторов Ха фактора), не превышающих верхнюю границу нормы. Применение НФГ или эноксапарина возможно только после прекращения действия НОАК (12 часов после последней дозы).
Все больные с ОКС должны получить двойную антитромбоцитарную терапию. С новыми антитромбоцитарными препаратами (тикагрелор, прасугрел) рекомендовано применение варфарина, но не НОАК.
Клопидогрел в качестве единственного АТП не рекомендован. У больных с высоким риском кровотечения, ожидающих ЧКВ, возможна монотерапия аспирином.
При ОКС без подъема сегмента ST после прерывания НОАК парентеральные антикоагулянты назначают через 12 часов или позже.
При возобновлении оральных антикоагулянтов нет оснований переводить больного на варфарин, если ранее принимался НОАК, однако необходимо снижение доз препаратов: дабигатран 110 мг 2 раза, апиксабан 2,5 мг 2 раза, ривароксабан 15 мг 1 раз. Однако влияние рекомендованных сниженных доз НОАК у больных с нормальной почечной функцией на риск инсульта и тромбоэмболических осложнений не установлено. Доза ривароксабана 2,5 мг 2 раза, показавшая эффективность у больных с ОКС для снижения ишемических событий и стент-тромбозов, не может быть рекомендована для профилактики тромбоэмболических осложнений ФП.
Для определения длительности тройной терапии при ФП и ОКС необходимо оценить риск кровотечений по шкале HAS-BLED и риск тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2-VASC. При невысоком риске кровотечений (HAS-BLED 0-2) и умеренном (CHA2DS2- VASC =1 у мужчин) или высоком (CHA2DS2-VASC>2) риске инсульта длительность тройной терапии составляет 6 месяцев, затем рекомендована двойная терапия ОАК и одним из антитромбоцитарных препаратов (клопидогрель или аспирин) до 12 месяцев, после 12 месяцев больные должны получать ОАК.
При высоком риске кровотечения (HAS-BLED > 3) длительность тройной терапии рекомендовано сократить до 4 недель, после чего показана двойная терапия до 12 месяцев, затем монотерапия ОАК. В некоторых случаях возможно увеличение длительности тройной терапии вплоть до 12 месяцев (у больных с покрытыми стентами 1 генерации или при очень высоком риске атеротромбоза (GRACE > 118) и низком риске кровотечения (HAS-BLED
Кровотечения после установки стентов
Стенты коронарных артерий и антитромботическая терапия
Стенты коронарных артерий широко используются для лечения ишемической болезни сердца во всех ее проявлениях, от стабильной стенокардии до инфаркта миокарда. Установка коронарного стента стала обычной медицинской процедурой, которая выполняется ежегодно миллионам пациентов. Обычно используются металлические стенты и стенты с лекарственным покрытием. Хотя стенты с лекарственным покрытием демонстрируют меньшее количество ближайших и среднесрочных сосудистых осложнений, существуют сомнения относительно долговременного прогноза.
Коротко для тех, кому лень читать статью целиком
- установка стента – обычная процедура при лечении больных ишемической болезнью сердца,
- по сравнению с металлическими стентами, стенты с лекарственными покрытиями реже рестенозируются, однако чаще приводят к поздним осложнениям,
- пациенты с коронарными стентами нуждаются в длительном антитромбоцитарном лечении двумя препаратами с момент установки стента,
- применение антитромбоцитарных средств повышает риск кровотечения в месте проникновения в сосуд, внутричерепного и желудочно-кишечного кровотечения,
- желудочно-кишечное кровотечение лечится восстановлением объема крови, диагностическими и лечебными эндоскопическим процедурами и назначением препаратов, защищающих желудочно-кишечный тракт,
- лечение кровотечения у больных со стентов требует тщательной оценки балансов рисков кровоточивости и внутристентового тромбоза.
Для предупреждения сосудистых осложнений (тромбоза) используется двойная антитромбоцитарная терапия (например, аспирином и клопидогрелем), как важная часть лечения пациента после установки стента. Для предотвращения внутристентового тромбоза стента с лекарственным покрытием необходима более длительная антитромбоцитарная терапия, чем после установки металлического стента. К сожалению антитромботическая терапия связана с повышенным риском кровотечений, которые могут варьировать от небольших до жизнеугрожающих. Частично это связано с длительным действием антитромбоцитарных средств, частично с тем, что кровотечение и атеросклероз имеют много общих факторов риска. При приеме антитромбоцитарных средств кровотечение может развиваться как в месте проникновения в купный сосуд для выполнения стентирования, так и в других органах, например, внутричерепных сосудах или желудочно-кишечном тракте.
Что такое коронарный стент?
Коронарная болезнь (ишемическая болезнь сердца) может лечиться путем влияния на факторы, вызывающие коронарный атеросклероз (прекращение курения, нормализация артериального давления, снижение холестерина), антитромбоцитарными средствами, но во многих случаях так же требует проведения операций по восстановлению проходимости коронарных артерий. Такие операции включают в себя коронарную ангиопластику и шунтирование коронарных артерий. Коронарная ангиопластика менее травматична, чем шунтирование и может выполняться с или без установки стента. Стенты – это устройства, которые проводятся в сложенном виде через специальные проводники к месту сужения коронарной артерии и расправляются в этом месте, служа каркасом сосуда, не позволяющем в большинстве случаев снова возникнуть сужению.
Коронарные стенты делятся на две большие категории:
- ?стенты первого поколения – металлические без покрытия,
- ?стенты второго поколения – с лекарственным покрытием.
Главное осложнение после установки стента это рестеноз (повторное сужение коронарной артерии), которое может потребовать других процедур по восстановлению кровотока. Рестеноз вызывает размножение клеток внутреннего слоя сосуда и мышечных клеток стенки сосуда, которые, вместе с возникающим здесь тромбом, способны полностью закупорить сосуд. Уменьшают вероятность рестеноза стенты с лекарственным покрытием, выделяющие вещества, препятствующие размножению клеток, такие как сиролимус, такролимус, паклитаксел, зотаролимус, разработанные и внедренные в последнее десятилетие.
Каковы показания для антитромбоцитарной терапии после стентирования?
В процессе вмешательства на коронарных артериях используется широкий спектр антитромботических средств, таких как гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIa, прямые ингибиторы тромбина. При остром и долговременном лечении инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии, аспирин применяется совместно с другими антитромбоцитарными средствами. такими, как клопидогрель, снижая риск осложнений. Более того, пациентам с коронарными стентами двойная антитромбоцитарная терапия предписывается для снижения риска тромбоза стента и рестеноза. Такое лечение назначается на разное время, в зависимости от типа и иногда места расположения поражения коронарной артерии. В связи с риском внутристентового стеноза в поздние сроки при применении стентов с лекарственным покрытие, использованию двойной антитромбоцитарной терапии у больных с такими стентами уделяется особое внимание. Для них лечение продолжается в течение года.
Кровотечение из сосуда в месте доступа после стентирования
Сосудистый доступ для ангиопластики может быть бедренным (в верхней части бедра), лучевым (на запястье) и плечевым (редко). Осложнения в месте доступа возникают в 2 — 6% случаев и включают себя гематому, псевдоаневризму. формирование артериовенозной фистулы, ишемию нижней конечности (при бедренном доступе), инфекцию и забрюшинное кровотечение. Обычны небольшие синяки и гематомы, которые проходят через некоторое время без специального лечения. Большие синяки свидетельствуют о формировании большой гематомы или других осложнений и требуют обследования (ультразвуковой диагностики). Большие гематомы могут потребовать хирургического лечения.
Забрюшинные кровотечения могут возникать при использовании для доступа бедренной артерии, хотя такое осложнение встречается менее чем в 1% случаев. Попадание крови за брюшину может вызвать тяжелые боли в животе или спине, сопровождающиеся (если во время не распознаны) снижением артериального давления. Лечение больших забрюшинных кровотечений чаще консервативное с замещением потерянной жидкости и тщательным наблюдением за важными параметрами жизнедеятельности. В некоторых случаях требуется хирургическое вмешательство.
Внутричерепное кровотечение после стентирования
Внутричерепное кровотечение — одно из наиболее тяжелых осложнений антитромбоцитарной терапии. При таких кровотечениях высоки смертности и инвалидизация. Увеличивают вероятность кровотечений сопутствующие факторы, такие как повышенное артериальное давление, избыточное потребление алкоголя, мужской пол, пожилой и старческий возраст, курение.
Хотя внутричерепные кровотечения встречаются нечасто врач должен быть настороже, работая с пациентами после установки стента и быстро реагировать в случае возникновения неврологической симптоматики. Лечение внутричерепных кровотечений проводится специалистами нейрохирургами в госпитальных условиях. Такое кровотечение чаще всего требует отмены антитромбоцитарных средств, хотя дальнейшее лечение осуществляется в тесном контакте с кардиологами.
Кровотечения из желудочно-кишечного тракта после стентирования
Риск желудочно-кишечного кровотечения у лиц, принимающих антитромбоцитарные средства, повышен. Большую роль играют и сопутствующие заболевания. Кровотечение может начаться в любой части желудочно-кишечного тракта, наиболее часты кровотечения из верхних отделов пищеварительного тракта. У пациентов, как правило. развивается рвота свежей или измененной кровью или возникает специфический стул, характерный для поступления крови в кишечник. Нередки боли в верхней части живота. Однако возможны и атипичные случаи, когда кровотечение проявляется симптомами острой потери объема циркулирующей крови, стенокардией, головокружениями при переходе в вертикальное положение.
Факторы, способствующие развитию кровотечения у пациентов, получающих двойную антитромбоцитарную терапию, хорошо изучены. К ним относятся анамнез язвенной болезни, пожилой и старческий возраст, мужской пол, совместное использование антикоагулянтов, стероидов или нестероидных противовоспалительных средств, инфекция хеликобактер пилори, предшествующая анемия, диабет и курение.
Может ли использование клопидогреля совместно с ингибиторами протонной помпы уменьшить риск кровотечения?
Текущие рекомендации предписывают назначать ингибиторы протонной помпы пациенту с высоким риском желудочно-кишечного кровотечения и получающему двойную антитромбоцитарную терапию. В недавнем прошлом возникало подозрение на снижение эффективности клопидогреля, принимаемого совместно с блокаторами протонной помпы. Однако последними исследованиями установлено. что взаимодействие этих лекарственных препаратов минимально.
Как лечат острое кровотечение из желудочно-кишечного тракта?
Работа с такими больными проводится в специализированном лечебном учреждении где с больным могут работать эндоскописты и имеется хирургическая бригада. Лечение начинается с введения в кровеносное русло кровезамещающих жидкостей. Возможно использование компонентов донорской крови. Выполняются лабораторные исследования, включающие в себя общий анализ крови, исследование системы гемостаза, биохимическое исследование, определение группы крови.
Какова роль переливания крови?
Целью переливания крови является коррекция глобального и локального снабжения тканей кислородом и улучшение гемостаза (коррекция нарушений свертывания крови). Такое лечение назначается при потери около 30% объема циркулирующей крови, что определяется специальными расчетами.
В какие сроки выполняют эндоскопию желудочно-кишечного тракта?
Такое исследование должно быть выполнено не позднее суток после обнаружения факта кровотечения, однако у пациентов с активным кровотечением и нарушением жизненно-важных показателей на это должно быть выполнено в неотложном порядке. Исследованиями показано, что эндоскопию можно безопасно проводить в ранние сроки после острого коронарного синдрома.
Отменять ли антитромбоцитарные препараты после развития большого кровотечения после стентирования?
После того, как кровотечение было прекращено, необходимо оценить возможности по предотвращению его рецидива. Отменяется применение нестероидных противовоспалительных средств и проводится эрадикация (ликвидация в организме) хеликобактер пилори. Хотя многие врач на интуитивном уровне стремятся к отмене антитромбоцитарных средств. Однако прекращение их использования чревато тромбозом стента. Поэтому в пятидневный срок после прекращения кровотечения (подтверждается при эндоскопии), целесообразно возобновление антитромбоцитарной терапии под прикрытием блокаторов протонной помпы. В некоторых случаях прекращается прием аспирина, но продолжается прием клопидогреля, как препарата более безопасного для желудочно-кишечного тракта. Лечение больного со свежеустановленным коронарным стентом и желудочно-кишечным кровотечением – поиск баланса между риском кровотечения и риском тромбоза стента. Поэтому окончательное решение о лечебной тактике принимается индивидуально.
Трехкомпонетная антитромботическая терапия после стентирования
Исследования применения двойной антитромбоцитарной терапии после установки стента активно продолжаются. Наиболее сложным является вопрос о проведении такого лечения у больных с искусственным клапаном сердца и фибрилляцией предсердий, поскольку они уже получают противосвертывающие средства и их антитромботическая терапия становится тройной, что существенно увеличивая риск кровотечений.
Наш комментарий
К сожалению, осложнения после стентирования вполне вероятны. Поэтому каждый, кто подвергся стентированию должен быть осведомлен о них, чтобы:
- строго соблюдать режим врачебных назначений, что способствует поддержанию баланса рисков,
вовремя обратиться за помощью в случае начала кровотечения
http://www.5u5.ru/articles/articles-cardio/152-stent-krovotechenie.html
Эффективность двойной дезагрегантной терапии у пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа после стентирования коронарных артерий Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»
Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Калугина О. Ю., Носов В. П.
В статье рассмотрено состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных ИБС с сопутствующим СД 2 типа. Показана меньшая эффективность и большая частота резистентности к классической двойной дезагрегантной терапии у данных пациентов после стентирования коронарных артерий .
Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Калугина О.Ю., Носов В.П.,
Текст научной работы на тему «Эффективность двойной дезагрегантной терапии у пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа после стентирования коронарных артерий»
БОЛЕЗНИ СЕРДЦА И СОСУДОВ
Архивъ внутренней медицины • № 3(17) • 2014
О.Ю. Калугина 1*, В.П. Носов 1, H. Guzman 2, R. Erbel 2
1 ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия», кафедра госпитальной терапии им. В.Г. Вогралика, г. Нижний Новгород
2 Университетская клиника г. Эссен, Германия
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДВОЙНОЙ ДЕЗАГРЕГАНТНОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА В СОЧЕТАНИИ
с сахарным Диабетом 2 типа после
СТЕНТИРОВАНИЯ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ
В статье рассмотрено состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных ИБС с сопутствующим СД 2 типа. Показана меньшая эффективность и большая частота резистентности к классической двойной дезагрегантной терапии у данных пациентов после стентирования коронарных артерий. Ключевые слова: двойная дезагрегантная терапия, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет 2 типа, стентирование коронарных артерий.
The article reviews the state of vascular-platelet hemostasis in patients with coronary heart disease and diabetes mellitus type 2. It was shown the less efficiency and the higher incidence of resistance to the classic double antiplatelet therapy in these patients after coronary stenting.
Key words: dual antiplatelet therapy, coronary heart disease, diabetes mellitus type 2, coronary stenting.
ИБС — ишемическая болезнь сердца, СД — сахарный диабет, АСК — ацетилсалициловая кислота.
Коронарные интервенционные вмешательства занимают всё большее значение в терапии острых и хронических форм ИБС, в том числе у больных с СД 2 типа. Важное значение в профилактике сердечно-сосудистых осложнений, включая тромбоз коронарного стента, у пациентов, подвергнутых коронарному стентированию, занимает эффективная, адекватная по длительности двойная антитромбоцитарная терапия [5, 7, 13]. Снижение эффективности классической двойной де-загрегантной терапии обусловлено как недостаточной длительностью лечения, особенно в случае стентов с лекарственным покрытием, низкой приверженностью пациента лечению, так и резистентностью к применяемым антитромбоцитарным средствам. Частота последней в случае АСК колеблется от 5 до 60% [1, 3, 11], а для клопидогреля, по данным разных авторов, она составляет от 12 до 40% [4, 6, 9, 17]. В ряде случаев наблюдается и двойная резистентность, частота которой, по данным A.M. Gori и соавт. (2008), достигает 6% [14]. Доказано, что наличие резистентности к компонентам двойной дезагрегантной терапии, наряду с сопутствующими СД, острым коронарным синдромом с подъёмом сегмента ST, кардиогенным шоком, длиной и диаметром стента, является независимым фактором риска развития тромбоза стента [15]. Даже субоптимальный ответ
на дезагрегантную терапию может быть одной из причин сердечно-сосудистых осложнений у больных после перенесённого коронарного стентирования [8].
В настоящее время на рынке появились новые анти-тромбоцитарные средства (прасугрел, тикагрелор), которые готовы решить проблему резистентности к кло-пидогрелю и, возможно, связанного с ней риска развития тромбоза коронарного стента. Исследование PLATO (2013) показало, что нетиенопиридиновый обратимый ингибитор Р2Y12 рецепторов тикагрелор, вне зависимости от наличия или отсутствия сопутствующего СД 2 типа, а также типа стента, достоверно уменьшает частоту развития позднего и подострого тромбоза стента у больных с острым коронарным синдромом в сравнении с тиенопиридиновым дезагрегантом необратимого действия клопидогрелем [10, 19]. Следует отметить, что резистентность к компонентам двойной антитромбоци-тарной терапии рассматривалась либо у больных острыми и хроническими формами ИБС, подвергнутых коронарному стентированию, без нарушений углеводного обмена, либо у пациентов с СД 2 типа, которые занимали небольшую долю, что не позволяло в полной мере выявить особенности сосудисто-тромбоцитарного гемостаза в случае комбинации этих нозологических форм.
* Контакты. E-mail: olgasamo@yandex.ru.Телефон: (831) 438-92-27
Архивъ внутренней медицины • № 3(17) • 2014
БОЛЕЗНИ СЕРДЦА И СОСУДОВ
Таблица 1. Клинико-демографические характеристики групп (M ± m), Me (25%; 75%)
Показатель ИБС+СД2 типа (n = 66) ИБС (n = 80)
Возраст, годы 68,66 ± 1,37 64,65 ± 1,33
Мужчины, человек (% ) 44 (67%) 63 (79%)
Женщины, человек (% ) 22 (33%) 17 (21%)
Индекс массы тела, кг/м2 28,3 [25,9;29,8] 27,1 [26,1;29,4]
Курение, человек (% ) да 18 (27%) 30 (37,5%)
в анамнезе 27 (41%) 37 (46,25%)
нет 21 (32%) 13 (16,25%)
САД, мм рт. ст. 134,68 ± 4,6 132,2 ± 3,5
ДАД, мм рт. ст. 68,32 ± 2,4 74,6 ± 1,8
ЧСС, уд./мин 69,6 ± 1,6 65,4 ± 1,7
Целью исследования было уточнение состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и эффективности двойной дезагрегантной терапии у больных ИБС с сопутствующим СД 2 типа, подвергнутых коронарному стентированию.
Материалы и методы
В исследование, проводившееся на базе Университетской клиники г. Эссена (ФРГ), были включены 146 пациентов после перенесённой чрескожной коронарной ангиопластики, в ходе которой было проведено стентирование коронарных артерий. Они были распределены на две группы. В 1-ю (основную) группу включено 66 пациентов с ИБС в сочетании с СД 2 типа (мужчин — 44, женщин — 22, средний возраст — 68,66 ± 1,37 года). Анамнез СД 2 типа составлял от 0 до 18 лет, средняя продолжительность — около 9 лет. 24 (36%) пациента находились на инсулинотерапии, остальные получали терапию оральными антидиабетическими препаратами в виде двух- и однокомпонентной терапии, при этом 55% больных не достигали индивидуального целевого уровня HbA1c. 2-ю группу (сравнения) составили 80 пациентов с ИБС без нарушений углеводного обмена (мужчин — 63, женщин — 17, средний возраст — 64,65 ± 1,33 года). Критериями исключения из исследования были непереносимость АСК и/или клопидогреля; эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в анамнезе; терапия оральными антикоагулянтами, в том числе новыми; геморрагический синдром в анамнезе; обширное оперативное вмешательство в течение последнего месяца перед коронарным стентированием; количество тромбоцитов менее 100*109 л-1; концентрация гемоглобина менее 100 г/л.
В структуре обследованных, вошедших в 1-ю группу, наблюдались нестабильная и стабильная стенокардия у 10 (15%) и 41 человек (62%) соответственно, не Q и Q-инфаркт миокарда у 14 (21%) и 1 (2%) соответственно, при этом у 14 (21 %) пациентов был отмечен ре-
стеноз ранее имплантированного стента. Во 2-й группе также преобладали пациенты с нестабильной и стабильной стенокардией — 33 (41%) и 27 (34%) соответственно, а не Q и Q-инфаркт миокарда наблюдался у 12 (15%) и 8 (10%) больных соответственно.
Пациенты обеих групп страдали артериальной гипертензией, в связи с которой проводилась комбинированная антигипертензивная терапия (ингибиторы АПФ / блокаторы рецепторов к ангиотензину II, антагонисты кальция, высокоселективные ^-адреноблокаторы, диуретики), позволившая достичь целевых значений офисного артериального давления. Больным в обеих группах выполнена селективная коронарография, на основании которой рассчитывался показатель шкалы SintaxScore, который составил 16 [7;16] баллов в 1-й и 7 [7;19] баллов во 2-й группе (p = 0,39) (табл. 1). Перед коронарной ангиопластикой и стентированием все пациенты получали нагрузочную дозу АСК (Aspi-sol®) 500 мг внутривенно и клопидогреля (Плавикс®) 600 мг внутрь. Интраоперационно использовался нефракционируемый гепарин 70 ЕД/кг внутривенно бо-люсно. 4 (6%) пациента 1-й группы и 6 (7,5%) больных 2-й группы в день проведения стентирования коронарных артерий получали абциксимаб (РеоПро®) внутривенно 0,25 мг/кг болюсно (за 10-60 мин до коронарной ангиопластики), а затем инфузионно, со скоростью 10 мкг/мин в течение 12 ч. Всего пациентам в 1-й группе имплантировано 147 стентов (2,33 ± 0,23), из них 50 (34%) — стенты длиной менее 20 мм, которые были установлены 38 больным (58%). Количество стентов длиной более 20 мм составило 97 (66%), они были имплантированы 28 пациентам (42%). В группе сравнения было имплантировано 170 стентов (2,12 ± 0,23), из них 105 (62%) — стенты длиной менее 20 мм, которые были имплантированы 58 больным (72,5%). Количество стентов длиной более 20 мм составило 65 (38%), они были имплантированы 45 пациентам (56%). Не выявлено достоверных различий в среднем количестве установленных стентов между группами, при этом в группе сравнения достоверно чаще имплантировались стенты длиной менее 20 мм (х2 = 7,96, p = 0,0048), в то время как у пациентов с ИБС в сочетании с СД 2 типа преобладали стенты длиной более 20 мм (х2 = 7,29, p = 0,0069). В обеих группах преобладали стенты с лекарственным покрытием (80% vs 71%): сиролимус-покрытые (Cypher — Cordis (Johnson & Johnson) и Orsiro (Biotronik)), эверолимус-покрытые (Xience V и Xience Prime (Abbott Vascular), Promus и Taxus Element (Boston Scientific)); зотаролимус-покрытые (Resolute Integrity (Medtronic)). В качестве голометаллических стентов использовались PRO-Kinetic (Biotronik).
Пациенты после коронарного стентирования получали двойную дезагрегантную терапию АСК (Тромбо АСС®) 100 мг/сутки и клопидогрель 75 мг/сутки. Исключение составили 2 пациента в основной группе, у которых наблюдалась непереносимость АСК. Всем больным проводилось исследование индуцированной агрегации тромбоцитов цельной крови импедансометрическим ме-
БОЛЕЗНИ СЕРДЦА И СОСУДОВ
Архивъ внутренней медицины • № 3(17) • 2014
тодом с использованием многоканального компьютерного агрегометра Multiplate (Verum Diagnostica GmbH; Roche Diagnostics International Ltd.) с использованием в качестве индукторов дифосфатной соли АДФ (Roche Diagnostics International Ltd.) в конечной концентрации 5*Ю-6 М (ADP-тест) и пептид, активирующий рецепторы тромбина тромбоцитов-6 (Roche Diagnostics International Ltd.) в конечной концентрации 32*10-6 М (TRAP-6-тест) [16]. Ингибирование АСК активности циклоксигеназы-1 тромбоцитов оценивалось при помощи ASPI-теста с ар-хидоновой кислотой (Roche Diagnostics International Ltd.) в конечной концентрации 1*10-3 М. На полученных агрегатограммах оценивались: площадь под агрегационной кривой, степень (LT) и скорость агрегации (SL). Исследования агрегации тромбоцитов проводились через 48 ч и 30 дней от момента назначения двойной дезагрегантной терапии. Критериями резистентности к АСК и клопидо-грелю являлись значения площади под агрегационной кривой > 505 отн. ед мин (в случае ASPI-теста) и > 607 отн. ед. мин (в случае ADP-теста) соответственно.
Полученные в ходе исследования результаты обрабатывались статистически общепринятыми методами статистики на компьютере IBM PC при помощи пакета прикладных программ для обработки медицинской и биологической информации Sтаtistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Характер распределения определялся при помощи критериев Вилка-Шапиро (n 30). В том случае, если распределение признаков было приближенно к нормальному, при описании
Таблица 2. Сравнительная характеристика показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных ИБС с СД 2 типа и без него через 48 ч после коронарного стентирования
Показатель ИБС+СД2 типа(п = 66) ИБС (п = 80) p
Тромбоциты, 109 л-1 217 ± 8,5 220 ± 10,1 0,77
Площадь под агрегационной кривой, отн. ед.* мин 376,00 [225,00; 691,00] 402,00 [220,00; 613,00] 0,882
LT, отн. ед. 74,60 [42,40; 113,30] 73,15 [41,60; 108,00] 0,780
SL, отн. ед./мин 9,30 [6,50; 16,30] 9,8 [5,80; 14,30] 0,684
Площадь под агрегационной кривой, отн. ед. мин 219,00 [106,00; 431,00] 210,50 [134,50; 325,00] 0,636
LT, отн. ед. 41,60 [24,00; 73,90] 41,8 [27,40; 63,40] 0,589
SL, отн. ед./мин 5,70 [4,20; 9,40] 5,80 [4,40; 7,75] 0,992
Площадь под агрегационной кривой, отн. ед. мин 922,50 ± 53,18 871,29 ± 35,11 0,371
LT, отн. ед. 148,78 ± 8,71 144,7 ± 6,06 0,655
SL, отн. ед./мин 25,39 ± 1,66 22,13 ± 0,88 0,044
результатов применялись среднее значение (М) и ошибка средней (m) в формате М ± m. Признаки, не имевшие приближенно нормального распределения, описывались при помощи медианы (Ме) и межквартильного размаха — значения 25-го и 75-го процентилей. Результаты в таком случае представлялись в виде Ме [25р;75р]. При нормальном распределении переменных для определения различий между двумя зависимыми и независимыми группами использовались парный и непарный t-критерии Стьюдента, а при непараметрическом — критерии Вилкоксона и Вилкоксона-Манна-Уитни соответственно. Различие между долями оценивали при помощи критерия х2 в таблицах сопряженности 2×2. Для определения связи между демографическими, клиническими, лабораторными показателями использовались методы корреляционного анализа для параметрических и непараметрических критериев — критерии Пирсона и Спирмена соответственно. Достоверными считали различия и корреляции при p
Свидетельство о регистрации СМИ Эл № ФС77-52970
История болезни
Наука и парамедицинские заметки
Дезагрегантная терапия в периоперационном периоде.
Как поступить перед операцией: продолжить прием дезагрегантов или отменить? Пожалуй, один из самых непростых вопросов для врачей разных специальностей. Что сильнее: страх кровотечения или страх острого коронарного синдрома?
Мы, наконец, договорились о бета-блокаторах. Мы больше боимся ОКС, чем гипотензию и брадикардию.
Существует ГОСТ по профилактике тромбоэмболических осложнений с помощью антикоагулянтов.
Но с дезагрегантами все каждый раз непросто. И зачастую многие врачи решают, что кровотечение куда страшнее ОКС. Но так ли это?
Основной причиной ранней послеоперационной летальности, т.е. в течение 30 дней после оперативного вмешательства, являются осложнения со стороны системы кровообращения. Например, в Великобритании именно сердечно-сосудистые заболевания в 59% случаях являются причиной гибели пациента в течение первых 30 дней после операции. На втором месте – респираторные причины (35%), тогда как на долю кровотечений приходится только 3%.
Классификация дезагрегантов:
1) Ингибиторы метаболизма арахидоновой кислоты – ацетилсалициловая кислота, индобуфен, трифлузал (неселективные ингибиторы фермента циклооксигеназа-1); пикотамид, ридогрел (блокаторы тромбоксана).
2) Препараты, увеличивающие содержание циклического АДФ в тромбоцитах за счет угнетения фосфодиэстеразы тромбоцитов — дипиридамол, трифлузал.
3) Блокаторы АДФ-рецепторов — антагонисты рецепторов P2Y12 тромбоцитов разделяются на необратимые — тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрел), прасугрел и обратимые – иклопентилтриазолпиримидин (тикагрелор).
4) Антагонисты IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов — абциксимаб, эптифибатид, тирофибан, ламифибан, фрамон.
Ключевые препараты:
Аспирин необратимо подавляет активность ЦОГ–1, угнетая, таким образом, образование тробоксана-А2. Без тромбоксана способность тромбоцитов к активации снижается, подавляется вазоконстрикция. Тромбоциты – безъядерные клетки, неспособные синтезировать белки.
Необратимый характер действия аспирина и невозможность ресинтеза ЦОГ приводят к тому, что для возобновления тромбоцитарного гемостаза требуются новые тромбоциты. Для полного обновления пула тромбоцитов в крови требуется около 10 суток (10% в день).
Клопидогрел – неконкурентный необратимый антагонист рецепторов тромбоцитов P2Y12, блокада этих рецепторов приводит к снижению чувствительности тромбоцитов к АДФ. Клопидогрел является пролекарством, которое метаболизируется цитохромом P450 и обладает периодом полувыведения около 4 часов. Примечательно, что клопидогрел снижает максимальную агрегацию тромбоцитов в ответ на стимуляцию АДФ лишь
на 50%. Из-за различных механизмов действия комбинация аспирина и клопидогреля обладает большей дезагрегантной активности, чем каждое вещество в отдельности.
Прием клопидогреля подавляет агрегацию тромбоцитов на срок 5-7 дней.
Сопоставим потенциальную пользу и риск дезагрегантной терапии перед операцией.
Польза:
Аспирин снижает частоту летальных исходов, инфаркта миокарда (на 30%) и инсульта (на 25%) у пациентов высокого риска, страдающих атеросклерозом [1]. Длительный
прием клопидогреля эффективнее и снижает комбинированный риск ишемического инсульта, инфаркта миокарда или сосудистой смерти [2].
Пациентам с коронарными стентами рекомендовано принимать дезагреганты пожизненно в качестве вторичной профилактики. Двойная дезагрегантная терапия должна применяться во время периода реэндотелизации: для стентов без покрытия (BMS – bare metal stent) – в течение 4-6 недель, для стентов с антипролиферативным покрытием (DES – drug eluting stent) – 12 месяцев. При ЧКВ без стентирования показана двойная дезагрегантная терапия в течение 2–4 недель.
Отмена аспирина у пациентов с ишемической болезнью сердца приводит к нарастанию частоты летальных исходов или инфарктов миокарда в 2–4 раза. Прекращение приема дезагрегантов у пациентов с установленным стентом является ключевым независимым предиктором окклюзии стента. Частота инфарктов миокарда повышается до 35%, а усредненная летальность до 20–40% [3].
Риск:
Частота периоперационных геморрагических осложнений при длительном применении антиагрегантных препаратов следующая:
Аспирин в дозе менее 100 мг — 3,6%;
Аспирин в дозе более 100 мг — 9,1-9,9%;
Клопидогрель – 8,5%;
Дипиридамол – 6,7%;
Ингибиторы тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (в/в) – 49%.
В случае продолжения приема дезагрегантов, среднее увеличение кровопотери при монопрофилактике аспирином составляет 2,5–20%. Кровопотеря повышается на 30–50% при приеме комбинации аспирина и клопидогреля [3]. В случае возникновения масштабного кровотечения единственным эффективным методом устранения эффекта дезагрегантов является трансфузия тромбоцитарной взвеси. В ряде работ показано, что функцию тромбоцитов можно несколько усилить введением аргинин-вазопрессина [4] и апротинина [5].
Риск кровотечения в зависимости от типа хирургического вмешательства:
Высокий : АКШ, замена клапанов сердца, большие сосудистые операции, нейрохирургические вмешательства, большие онкологические операции, простатэктомия, биопсия простаты и почек, имплантация кардиостимулятора или дефибриллятора, эндоскопические вмешательства (удаление полипов толстой кишки, пневматическая дилатация или бужирование, билиарная сфинктеротомия, лазерная абляция и коагуляция, эндосонографическая пункционная
аспирация).
Умеренный: Торакальные операции, ортопедические операции, абдоминальные операции, грыжесечения, лапараскопические операции.
Низкий: Коронароангиография, удаление катаракты, операции на коже, стоматологические процедуры, эндоскопические вмешательства (биопсия ЖКТ, сигмоскопия + биопсия,
колоноскопия + биопсия, стентирование желчных или панкреатического протоков без сфинктеротомии, эндосонография без пункционной аспирации).
Как поступить? Рекомендации ФАР: прерывание и возобновление дезагрегантной терапии.
Аспирин: в большинстве хирургических ситуаций (особенно в кардиохирургии)
антиагрегантная терапия аспирином должна быть продолжена (1С).
В случае высокого риска кровотечений отменяют за 5 дней до операции (1С). Не позднее первых 24 часов после окончания операции должна быть введена нагрузочная доза (2С).
Клопидогрел : должен быть отменен за 5 дней до операции (1С) (в случае необходимости
рекомендуется переход на мост-терапию НМГ).
Не позднее первых 24 часов после окончания операции должна быть введена нагрузочная доза (2С).
Тикагрелор: должен быть отменен за 5 дней до операции (2С).
Журнал Circulation (2007) предлагает алгоритм на основании следующих сценариев:
1) Если пациент получает аспирин или клопидогрел с целью первичной профилактики, то препарат необходимо отменить за 7 дней до оперативного вмешательства.
2) Если пациент получает аспирин или клопидогрел с целью вторичной профилактики, то прием препарата необходимо продолжить, кроме случаев операции на спинном мозге или задней камере глаза (риск кровотечения в замкнутое пространство). В этой ситуации препарат необходимо отменить за 7 дней до оперативного вмешательства.
3) Если пациент получает аспирин и клопидогрел, то в ситуации низкого риска (например, неосложненный ОИМ, ЧКВ с установкой BMS более 3 месяцев назад, ЧКВ без установки стента) необходимо отменить клопидогрел за 7 дней до оперативного вмешательства, а прием аспирина продолжить.
4) Если пациент получает аспирин и клопидогрел, то в ситуации высокого риска (например, прошло менее 6 недель после ОИМ, ОКС или ЧКВ с установкой BMS; прошло менее 12 месяцев после установки DES) оперативное вмешательство возможно только по жизненным показаниям.
5) Если пациент получает аспирин и клопидогрел в ситуации высокого риска и ему показана операция по жизненным показаниям, то необходимо продолжить прием обоих препаратов. Кроме случаев операции на спинном мозге или задней камере глаза. В этой ситуации рекомендуется отменить клопидогрел за 7 дней до оперативного вмешательства, а прием аспирина продолжить.
Заключение.
Вопрос о прекращении или продолжении терапии дезагрегантами носит строго индивидуальный для каждого пациента характер, кроме того, в ряде стационаров на окончательное решение сильно влияют взаимоотношения между хирургами, анестезиологами, терапевтами, а иногда и администрацией.
Выбирайте мудро.
Литература:
1. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71– 86.
2. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329–39.
3. Grines CL, Bonow RO, Casey DE, Gardner TJ, Lockhart PB, Moliterno DJ,et al. Prevention of Premature Discontinuation of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Stents. A Science Advisory From the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, With Representation From the American College of Physicians. Circulation 2007; 115: 813–818.
4. Kovesi T, Royston D. Is there a bleeding problem with platelet-active drugs? Br J Anaesth 2002; 88: 159–163.
5. Herbert JM, Bernat A, Maffrand JP. Aprotinin reduces clopidogrel-induced prolongation of the bleeding time in the rat. Thromb Res 1993; 71: 433–441.
Двойная дезагрегантная терапия и опасность сосудистых осложнений при досрочной ее отмене
Комбинация клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой (АСК) – двойная антиагрегантная терапия (ДАТ) – широко используется у больных атеросклерозом для профилактики артериального тромбоза после имплантации внутрисосудистых эндопротезов (стентов) и в постинфарктном периоде. Рекомендуемая годичная продолжительность профилактического курсового лечения антиагрегантами определена на основании статистических данных по выживаемости больных и частоте осложнений после имплантации стента или в постинфарктном периоде. Продолжительность лечения может накладывать свой отпечаток на качество выполнения врачебных рекомендаций из-за снижения внимания к выполнению предписаний, либо за этот период возможны изменения здоровья больного. Сложность оценки результатов лечения антиагрегантами заключается в отсутствии каких-либо ориентиров при определении эффекта терапии, поэтому до настоящего времени оценка эффективности проводится по жестким конечным точкам. Лабораторный контроль остается необщепризнанным.
В последние годы накоплены достаточные свидетельства неблагоприятной прогностической роли повышенной агрегации тромбоцитов, сохраняющейся на фоне лечения клопидогрелом и АСК. Главной предпосылкой для тромбообразования при атеросклерозе является обнажение при растрескивании бляшки субэндотелиальных слоев стенки, содержащих коллагеновые волокна и богатых тканевым фактором структур. Это способствует поддержанию у больных атеросклерозом защитного физиологического механизма активации тромбоцитов, которые призваны закрывать собой любые дефекты эндотелия при его повреждении, т.е. образовывать тромб. Возникновение после эндоваскулярного протезирования коронарного сосуда позднего тромбоза стента (ПТС) часто приводит к развитию инфаркта миокарда (ИМ) с высокой летальностью. Причины недостаточного антиагрегантного эффекта ДАТ, называемого также резистентностью к клопидогрелу, имеют разное происхождение. Причины ее кроются в неполном следовании врачебным рекомендациям, в субоптимальном дозировании препарата (определяется лабораторно), в генетически обусловленных вариантах скорости метаболизма клопидогрела, в текущем воспалении, характерном для атеросклероза, в сопутствующей патологии. Пожилой возраст, сахарный диабет (СД), избыточная масса тела, прием конкурирующих за метаболизм препаратов рассматриваются в качестве факторов, способствующих сохранению высокой остаточной агрегации тромбоцитов. Наличие высокой остаточной агрегации тромбоцитов говорит о сохраняющемся риске тромботических осложнений, особенно при резком прекращении действия антиагрегантов. О числе таких больных в реальной практике можно ориентировочно судить по частоте выявления резистентных к терапии больных.
Кроме того, установлено влияние целого ряда факторов, действующих на уровне клетки. Каковы практические последствия этого трудноуловимого феномена?
Лечение антиагрегантами представляется внешне простым и не сложным для врача, наблюдающего больного в амбулаторных условиях: дозировка препарата долгое время остается стабильной, современные рекомендации не требуют лабораторного контроля терапии, лечение носит профилактический характер и не сказывается на самочувствии больного, длительность терапии во многом определяется типом примененного стента. Ни врач в жалобах больного, ни больной в своих ощущениях не имеют информации об эффективности лечения, за исключением случаев возникновения побочных эффектов. Эффекты дезагрегантной терапии в отсутствие лабораторного контроля остаются неосязаемы и умозрительны.
Недостаточное внимание к этому вопросу приводит к тому, что больные, имеющие высокую остаточную агрегацию тромбоцитов, нередко прекращают прием дезагрегантов.
В литературе последних лет накапливаются данные, свидетельствующие об опасности необоснованного прекращения или невозобновления приема ДАТ [1–7]. Длительный характер терапии дезагрегантами порождает условия, при которых такое лечение может быть необоснованно прервано в силу разнообразных причин, причем прекращение может происходить по инициативе как больного, так и врача (табл. 1).
Невыполнение больным предписаний врача, и, как следствие, прерывание ДАТ после успешной ангиопластики связывают с недостаточным пониманием пациентом сути заболевания и его лечения, это ассоциируется с недостаточным общеобразовательным уровнем, пожилым возрастом, полипрагмазией по поводу сопутствующей патологии, чаще отмечается среди одиноких, при депрессии; иногда оно может быть обусловлено и недоработками врача, уделившего недостаточно времени больному, не мотивировавшего его в полной мере к лечению [3]. Проблема стоимости лечения как причина его прекращения существует во всех странах и частично решается присутствием на рынке качественных генериков.
Так, применение генерика клопидогрела по сравнению с оригинальным препаратом позволяет значительно уменьшить стоимость лечения. В качестве примера такого генерика можно назвать Плагрил производства компании «Д-р Редди’с Лабораторис Лтд.» (Dr. Reddy’s Laboratories Ltd). На кафедре кардиологии ГБОУ ДПО РМАПО г. Москвы в условиях простого слепого исследования сравнивалось влияние двух препаратов клопидогрела – Плагрил («Д-р Редди’с») и Плавикс («Санофи») на агрегацию тромбоцитов. При сравнении полученных результатов достоверных различий в степени подавления агрегации тромбоцитов этими препаратами не было получено, 45±23% и 41±18% соответственно, р>0,05. Подавление агрегации при приеме дезагрегантов до уровня не выше 46% от исходной величины является эффективным и предупреждает развитие сердечно-сосудистых осложнений. Данный уровень был достигнут на терапии как оригинальным препаратом, так и его генериком Плагрилом [8].
Одним из важных факторов риска ПТС являются дефекты проведения антиагрегантной терапии. Анализ случаев ПТС среди больных с имплантированным стентом и данные о частоте повторного ИМ и смерти больных после прекращения лечения клопидогрелом показывают, что чаще всего осложнения возникают в первый месяц после эндоваскулярного вмешательства, затем до полугода наблюдается снижение частоты ПТС с переходом в дальнейшем в пологую кривую.
В работе [6] авторы обобщили обнаруженные в мировой литературе описания 161 случая ПТС и показали, что особенно опасно одновременное прекращение приема и АСК, и клопидогрела. В этих случаях до 75% сосудистых катастроф возникает в течение ближайших 10 дней. В случае отмены одного клопидогрела с сохранением приема АСК также возникали случаи ПТС, но только у 6% больных развились осложнения в эти сроки.
Отмена клопидогрела, производимая врачом, может быть как обоснованной, например, в случае решения о проведении аортокоронарного шунтирования (АКШ) у больного, получающего ДАТ, так и обусловленной опасениями в связи с развитием мягких побочных эффектов у больного, перенесшего эндоваскулярное лечение.
1. Планируемая отмена клопидогрела в связи с истечением срока профилактического приема после имплантации коронарного стента. В большинстве случаев после имплантации стента в коронарные артерии рекомендуется прием ДАТ на протяжении 1 года с целью профилактики тромбоза стента. Этот срок считается достаточным для завершения эндотелизации стента, покрытого антипролиферативным материалом у большинства больных (стент с лекарственным покрытием – СЛП). Случаи ПТС в более поздние сроки возможны, но возникают лишь спорадически. При использовании голометаллического стента (ГМС), на имеющего антипролиферативного покрытия, сроки приема ДАТ сокращаются, длительность ДАТ может составлять 3 мес, но желательно ее продолжать до 12 мес после вмешательства. При этом следует иметь в виду, что отдаленные исходы при использовании ГМС несколько хуже. При очевидной угрозе кровотечения в отдельных случаях возможно досрочное прерывание приема ДАТ, но минимальный срок ее проведения должен быть не менее 1 мес. Показания для досрочной отмены терапии в эти сроки должны быть четко сформулированы. Ассоциативная связь между прекращением приема тиенопиридинов в течение 1-го месяца после острого коронарного синдрома (ОКС) и смертностью в течение 1 года была подчеркнута в исследовании PREMIER Registry [9]. Среди больных с ИМ в группе прекративших лечение клопидогрелом в течение 1 мес после имплантации СЛП скончались 7,5% против 0,7% среди больных, продолжавших лечение, p Всего голосов: 282
Загрузка...
